TECNOLOGÍA Y CIENCIA |
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Genética El premio Nobel de Medicina de este año a Victor Ambros y Gary Ruykun por el descubrimiento del microARN y su papel en la regulación genética postranscripcional habrá hecho que más de uno quiera conocer la importancia del hallazgo y su función, así que vamos a intentar explicarlo de manera que cualquiera pueda comprenderlo sin quedarnos en la superficie. Los premiados descubrieron la existencia de los microARN en sus laboratorios a principios de la década de 1990, aunque el término "microARN" no se acuñó hasta 2001 en tres publicaciones científicas distintas y a partir de ahí todos supimos del hallazgo. Hasta principios de los 2000, se tenía conocimiento del ARN mensajero, el ARN ribosómico y el ARN de transferencia. Ambros y Ruvkun sumaron a la ecuación los microARN que, mediante la degradación del ARN mensajero o la regulación de la transcripción, consiguen que las células se distingan. El ARN mensajero (ARNm, cuidado! no confundir con el microARN -miARN-), el ARN ribosómico (ARNr) y el ARN de transferencia (ARNt) son tres tipos fundamentales de ácido ribonucleico (ARN) que desempeñan roles esenciales en la síntesis de proteínas dentro de las células. El ARNm actúa como intermediario entre la información genética codificada en el ADN y el proceso de síntesis de proteínas, transportando la secuencia genética desde el núcleo hasta los ribosomas en el citoplasma. En los ribosomas, el ARNr forma la estructura central y cataliza la formación de enlaces peptídicos entre aminoácidos, siendo así un componente crítico en el ensamblaje de proteínas. Por su parte, el ARNt tiene la función de adaptador, emparejando los codones del ARNm con los aminoácidos correspondientes y asegurando que se incorporen correctamente en la cadena polipeptídica en formación. La síntesis de proteínas comienza con la transcripción del ADN en ARNm en el núcleo. Este ARNm es procesado y luego transportado al citoplasma, donde los ribosomas leen su secuencia para sintetizar una proteína específica. Los ribosomas, compuestos en gran parte por ARNr, se ensamblan alrededor del ARNm y utilizan su secuencia como plantilla. Los ARNt, cargados con aminoácidos, reconocen secuencias específicas de tres bases en el ARNm, conocidas como codones, y se acoplan a ellas mediante sus anticodones. Cada ARNt lleva un aminoácido específico que se añade a la cadena de proteína en crecimiento, proceso facilitado por la actividad catalítica del ARNr. Estos tres tipos de ARN son cruciales para la expresión genética y la función celular. Sin el ARNm, la información genética no podría salir del núcleo y dirigirse a los ribosomas. Sin el ARNr, los ribosomas no podrían formar proteínas de manera eficiente. Y sin el ARNt, los aminoácidos no podrían ser transportados al sitio de síntesis de proteínas ni asegurar la correcta traducción del código genético en proteínas funcionales. En conjunto, estos ARN permiten que las células lleven a cabo la compleja tarea de producir proteínas, que son esenciales para innumerables funciones biológicas, desde la estructura celular hasta la catalización de reacciones bioquímicas. Con estos diferentes ARN que hemos mencionado casi todo estaba explicado (mensajero, ribosómico y de transferencia), pero había un detalle muy importante que todavía no estaba resuelto... ¿Cuál?¿Y en que consiste? El propio Instituto Karolinska que otorga el Nobel, ha comparado la información contenida en los cromosomas con un "manual de instrucciones" para todas las células del organismo. Y la verdad es que es una metáfora bastante buena, pese a lo sencilla! Veamos: A pesar de que todas las células poseen los mismos genes, es decir, el mismo "manual" para ser “lo que son y hacer lo que hacen”, el cuerpo humano está compuesto por una diversidad de tipos celulares. Esta aparente paradoja fue el punto de partida para las investigaciones de Ambros y Ruvkun. Pues el problema es fácil de detectar: si solo hay unos mismos genes para todas las células ¿Cómo saben cual es su papel? Todas, al fin y al cabo tienen el mismo “manual”. Se podría decir que el micro ARN (miARN) juega un papel crucial en la regulación de la expresión génica, lo que incluye determinar qué partes del ADN se deben utilizar en cada célula diferenciada, es decir que interpretan el “manual”. Son pequeñas moléculas de ARN no codificante que pueden unirse a moléculas de ARN mensajero (ARNm) y regular su traducción o promover su degradación, controlando la cantidad de proteínas producidas en una célula, esencial para el desarrollo y la función celular específica. Así que con esta premisa ambos científicos iniciaron su trabajo en el laboratorio del también galardonado con el Nobel, Robert Horvitz. Tenían que averiguar como era posible que la misma lista de “instrucciones” le dijera “qué hacer” de manera diferenciada a muchos tipos de células. Su investigación se centró en los genes que controlan la activación temporal de diversos programas genéticos, (por que efectivamente, suene raro o no, es muy similar a activar unas líneas de código informático) asegurando el desarrollo apropiado de diferentes tipos celulares. Utilizaron dos cepas mutantes de nematodos, lin-4 y lin-14, que presentaban anomalías en la cronología de activación de los programas genéticos durante el desarrollo. El objetivo era identificar y comprender la función de los genes mutados. Sus trabajos culminaron así, con el descubrimiento de los microARN, una nueva clase de moléculas de ARN de tamaño reducido que desempeñan un papel crucial en la regulación genética, es decir, descubrieron “quien tenía que hacer qué del manual de instrucciones” Este hallazgo reveló un principio novedoso de regulación genética esencial para los organismos multicelulares, incluidos los seres humanos. Posteriormente, se determinó que el genoma humano codifica más de mil microARN (y no es de extrañar, somos muy complejos, con muchos tipos de células!) Como dijimos, hasta principios del s.XXI, se conocían solo tres tipos principales de ARN, Ambros y Ruvkun añadieron los microARN, que regulan la expresión génica mediante la degradación del ARN mensajero o la modulación de la transcripción, permitiendo así la diferenciación celular. Este mecanismo de regulación genética mediado por microARN es clave en la vida, ha estado operativo en los organismos durante cientos de millones de años, facilitando la evolución de organismos cada vez más complejos. Las investigaciones genéticas han demostrado que el desarrollo normal de células y tejidos depende de la presencia de microARN y su correcto funcionamiento, jugando un papel clave en los seres vivos. ¡Qué ocurre cuando el mecanismo falla? La desregulación de estos microARN puede contribuir a la oncogénesis, y se han identificado mutaciones en genes codificantes de microARN en humanos asociadas a diversas patologías, incluyendo hipoacusia congénita y trastornos oculares y esqueléticos. Asimismo, las mutaciones en una de las proteínas necesarias para la biogénesis de microARN dan lugar al síndrome DICER1, una condición poco frecuente pero grave asociada a neoplasias en múltiples órganos y tejidos. El descubrimiento fundamental de Ambros y Ruvkun en el nematodo Caenorhabditis elegans fue inesperado y reveló una nueva dimensión en la regulación genética, esencial para todas las formas de vida complejas. En 1993, estos científicos identificaron una nueva clase de moléculas, estamos hablando obviamente del microARN (miARN). Estudiando dos cepas mutantes del mencionado C. elegans, descubrieron que el gen lin-4 no codificaba una proteína, como se pensaba tradicionalmente, sino que producía una pequeña cadena de ARN que tenía la capacidad de regular la expresión del gen lin-14, que sí codificaba una proteína. Este proceso se lleva a cabo mediante la unión del miARN de lin-4 al ARN mensajero (ARNm) de lin-14, impidiendo su traducción a proteína y, por ende, bloqueando su actividad. Este mecanismo de acción de los miARNs según se fue estudiando reveló una capa adicional de regulación genética, más allá de la transcripción y la traducción, que era desconocida hasta entonces y la importancia de este descubrimiento ya no radicaba solo en que los miARNs son fundamentales para el desarrollo y funcionamiento normal de los organismos multicelulares, sino que también estában implicados en la patogénesis de diversas enfermedades, incluyendo el cáncer y trastornos genéticos. Así pues, los miARNs se revelaron como unos “reguladores finos” de la expresión génica, permitiendo que las células ajusten la síntesis de proteínas a las necesidades cambiantes y a las condiciones específicas del entorno celular. No es la primera vez (y probablemente no será la última) que descubrimientos en torno al microARN son premiados, el año pasado, este galardón fue otorgado a los científicos Katalin Karikó y Drew Weissman por la vacuna basada en ARN mensajero para paliar los efectos de la covid-19. Poco a poco vamos conociendo todo el código que nos hace ser como somos, pero aún más importante, estamos aprendiendo a trabajar con el para mejorar la manera de crear tratamientos y curar enfermedades. Autor: José Fco. L. Alonso
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