TECNOLOGÍA Y CIENCIA |
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Aquí podrás encontrar el reportaje extendido sobre el dilema sanitario que suponen las enfermedades metabólicas y mitocondriales, así como su relación con la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica y otras condiciones relacionadas, además de información adicional para conocerlas un poco más a fondo.
Hace un tiempo iniciamos una serie de reportajes sobre el dolor crónico y los neuroestimuladores, encontramos un laberinto más complejo donde cuadrar las cifras y la ausencia de información apropiada podría estar empeorando una situación ya de por sí grave.
A raíz de conocer el problema de Sergio Braulio González, un paciente con SDRC, indagamos en algunas condiciones en las que el dolor de difícil tratamiento y la fatiga crónica jugaban un papel determinante como en la fibromialgia o las diferentes enfermedades de origen mitocondrial, es decir enfermedades donde el metabolismo estaba íntimamente relacionadas y descubrimos muchos pacientes tanto diagnosticados, como otros embarcados en una penosa travesía para intentar averiguar y paliar su dolencia. ¿No podría ser tal vez que estas enfermedades son un cajón de sastre cuando los médicos no encuentran causa orgánica para justificar la dolencia del paciente? O es que, tal vez ¿el origen de ellas está en un desorden metabólico o de otro tipo que aún no se conoce por falta de investigación? Hasta aquí podríamos hablar de un problema puramente sanitario si no fuera porque detrás se oculta un laberinto más complejo donde cuadrar las cifras y la ausencia de información apropiada podría estar empeorando una situación ya de por sí grave para muchos pacientes tanto diagnosticados como a otros embarcados en una penosa travesía para intentar averiguar y paliar su dolencia. La diatriba se encuentra en lo que podríamos englobar de una manera amplia como enfermedades metabólicas aunque incluimos la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) entre ellas ya que para algunos investigadores y profesionales sanitarios muchos pacientes que habían sido diagnosticados de estas condiciones, tras un estudio exhaustivo se ha averiguado que padecían de miopatía mitocondrial u otras enfermedades de origen metabólico. Aunque en los próximos reportajes vamos a intentar profundizar en las enfermedades mitocondriales o en la fibromialgia, hoy vamos a analizar no solo los principios básicos que las definen y diferencian, sino además mostrar la trampa envenenada de su complejidad y que está siendo empleada como coartada añadida en algunos casos para ralentizar diagnóstico, impidiendo el adecuado tratamiento de los pacientes. A día de hoy todavía muchas personas aquejadas de estas enfermedades tienen que sufrir un angustioso peregrinaje de especialista en especialista y una sobre medicación al estilo prueba-error por parte de unos profesionales sanitarios que muy a su pesar, en muchas ocasiones, reconozcámoslo, no profundiza en investigar la verdadera naturaleza de la dolencia que están tratando en una sanidad pública aquejada de recortes y restricciones que fuerza la simplicidad diagnóstica, temerosa del gasto resultante de tener que reconocer una realidad que está delante de sus narices.
La necesidad de medios para ofrecer la atención adecuada comienza mucho antes de la aparición de estas enfermedades, es conocida la necesidad por ejemplo del cribado neonatal por ejemplo, dado el componente genético pero en muchas Comunidades Autónomas ni siquiera se tiene en cuenta pese a los beneficios que aporta. Es un ejemplo claro de como se infravalora la necesidad de ciertas medidas sanitarias que podrían evitar muchos y graves problemas en el futuro por culpa de las medidas económicas a corto plazo. serpadres
El problema de estas dolencias vistas en su conjunto es enorme y dada la complejidad para el diagnostico correcto existen muchas dudas y quejas sobre cómo algunos gestores fuerzan la actuación de los profesionales sanitarios a su cargo para evitar reconocer dependencias y forzar así gastos médicos más elevados. Muchas veces se diagnostica sin atender a un protocolo de actuación actualizado u observar las pruebas pertinentes aconsejadas por los especialistas más reputados de esta disciplina, existiendo demasiadas denuncias sobre profesionales sanitarios que tildan directamente de locos, farsantes o exagerados a algunos de estos pacientes, al no disponer de la preparación y no haber realizado suficientes pruebas diagnósticas o estudiar con detenimiento el historial del aquejado para comprender la envergadura real de su enfermedad. Padecer una enfermedad incapacitante donde el cansancio intenso y el dolor tienen que ser soportados todos los días es realmente una tortura pero en la mayoría de los casos deben seguir trabajando, lidiando con su familia y la sociedad y desempeñando tareas ineludibles, lo cual afecta de manera significativa a su estado psicológico y anímico. En estos casos la asistencia médica suele ser su última esperanza para hacer viables sus deterioradas vidas, por lo que la actuación fría y de desprecio frente a síntomas reales por parte de ciertos profesionales, sin la empatía necesaria para abordar a estos pacientes puede significar una estocada cruel y definitiva en sus maltrechas vidas y eso no puede permitirse en una sanidad moderna que respete los principios de dignad y respeto hacía el paciente. Por otro lado se han dado situaciones más graves si cabe, donde algunos pacientes con enfermedades mitocondriales por ejemplo, han sido desahuciados antes de tiempo o no han recibido los cuidados paliativos y asistencia necesaria para evitar un sobre-gasto, lo cual ya rozaría en algunos casos incluso un comportamiento criminal de negligencia, mala praxis y omisión de socorro por decirlo de una manera educada. Por supuesto, los avances en las enfermedades a las que nos referimos ha sido enormes en la última década y vamos a intentar mostrarlos de una forma más rigurosa y detallada de como es habitual para el gran público en próximos reportajes pero accesible y a su vez incluso útil para el profesional sanitario en atención primaria que desee comprender mejor esta compleja rama de las enfermedades peor comprendidas. Aunque es cierto que no existe todavía una cura posible para la casi totalidad de ellas, si es cierto que un diagnóstico más preciso y un tratamiento más acorde a la realidad que padecen podría significar un incremento impresionante en su calidad de vida. El ahorro cortoplacista en estas enfermedades además de tener consecuencias gravísimas en la vida de estas personas, no representa en absoluto ningún ahorro real en un medio plazo, pues arruinar su calidad de vida, reduce sustancialmente su rendimiento laboral, les imposibilita realizar con eficacia trabajos y tareas donde serian perfectamente aptos y el problema no termina aquí, normalmente se torna familiar afectando gravemente también a la vida diaria de sus cuidadores y relaciones sociales. Las consecuencias a largo plazo son muy claras, existiendo muchísimos estudios respecto al coste económico y social que son obviados, colaborando a destruir la confianza en las instituciones necesario para el equilibrio de una nación y su desarrollo, y provocando un daño gravísimo en el tejido productivo y económico que se prolongará durante años por las continuas bajas y las consecuencias en la salud debido a tratamientos equivocados que imposibilitan al paciente para una actividad laboral o pueden conducir a incapacidades completas con gastos exorbitados como consecuencia de esos mismos errores diagnósticos o estados psicológicos depresivos y situaciones inestables en familiares y entorno.
Por tanto en un plano economicista, por muy egoísta que pueda resultar, las consecuencias de no tratar adecuadamente estas enfermedades para la sociedad son devastadoras, pero una enrevesada maraña de intereses económicos y políticos cortoplacistas están provocando que desviemos la atención como sociedad y se oculte su verdadera dimensión y consecuencias.
La inversión en investigación es clave. ¡Exacto!, esa misma investigación que se ve cercenada a las primeras de cambio cada vez que se escucha la palabra crisis o se necesita encuadrar un balance económico. Este segmento de enfermedades se ve penalizado como otros de los recortes en investigación, pero resolver sus complejas claves como explicaremos, podría aportar impresionantes avances y arrojar luz en muchos otros campos de la medicina con aplicaciones en la resolución de los misterios de los mecanismos de múltiples enfermedades y por supuesto garantizando un beneficio económico inmenso en la industria médica, sanitaria o a los propios países desarrolladores. No estamos hablando de beneficios limitados y exiguos, hablamos de una comprensión de la necesidad de las terapias personalizadas para mejorar los resultados, una aceleración en el entendimiento de los complejos procesos metabólicos y neurológicos e identificación de las diferentes mutaciones para un diagnóstico correcto y que afecta a millones de pacientes que sufren de múltiples “problemas” a la hora de producir energía o controlar el dolor de origen neuropático abarcando una amplia gama de enfermedades que normalmente no llegaríamos a imaginar. Los beneficios económicos de reducir el impacto sanitario y social, más allá de la obligación moral y el sentimiento de solidaridad son incalculables, pero en la mentalidad cortoplacista ya mencionada de quienes deben ser elegidos cada cuatro años estos factores no suelen tenerse en cuenta, resultando más sencillo silenciar la reivindicación con hábiles cortinas de humo. Pero si este texto terminara aquí, esto no sería más que un burdo panfleto sin argumentos para atacar a un interés u otro, pero aquí es donde realmente comienza. Vamos a intentar explicar la verdadera naturaleza de estas enfermedades así como su impacto real, sus puntos comunes raramente analizados, y así comprenderemos la necesidad de concienciar a toda la sociedad por su propio interés en investigar y sobre todo en ofrecer desde YA, una mejor atención sanitaria y a la dependencia a todos estos pacientes que no pueden esperar, mientras en las altas esferas se discute únicamente las habituales triquiñuelas y acusaciones mutuas, mientras estos problemas reales producen todos los días sangrías económicas en nuestros intereses comunes a largo plazo, muertes y un sufrimiento incalculable que es nuestro deber detener exigiendo con conocimiento de causa soluciones inmediatas.
Fotografía microscópica de una mitocondria. Elsevier
Una vez más en nuestro mundo, el problema es la “energía”. Comencemos por entender básicamente las enfermedades mitoncodriales como ejemplo perfecto para saber cómo los seres humanos (y los seres vivos en general) obtienen la energía. En esencia cuando hablamos de una enfermedad de este tipo, hablamos de un defecto en la producción de energía dentro de las células del organismo. Todos los seres vivos de nuestro planeta necesitan energía para moverse, crecer, alimentarse o pensar, cualquier actividad que imaginemos requiere de dicha energía.
Estructura mitocondrial básica
Pues bien, a nivel orgánico para dicha misión realmente poseemos “baterías” o mejor dicho, millones de mini baterías químicas, la energía que producen se realiza dentro de unos orgánulos contenidos en las células, llamados mitocondrias. Estas a su vez se pueden describir de una manera aparentemente sencilla: son como “pequeñas células” dentro de nuestras propias células y estructuralmente simples, formadas por una doble membrana (externa e interna) que limita un espacio intermembranoso y una matriz mitocondrial. Tiene una forma característica muy fácil de distinguir: la membrana externa es lisa pero la interna forma unos pliegues o crestas, que aumentan su superficie y permiten que se distribuyan en ellas muchas proteínas enzimáticas y de transporte, entre ellas, las que forman los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria destinados a la producción de esa energía que las convierte en autenticas “pilas” que suministran toda la energía necesaria para la vida orgánica. ¡Sorpresa! Tenemos otro ADN que no sale en las películas. En la matriz de nuestras mitocondrias se halla el ADN mitocondrial (mADN o mtDNA), una molécula que difiere bastante de la imagen que solemos imaginar habitualmente de la representación que suelen mostrar de nuestro código genético: es circular y formada por una doble cadena, eso sí. Dicho ADN contiene información para 37 genes, todos ellos relacionados obviamente con la producción de energía, principal función mitocondrial. Dada su función de “baterías”, lógicamente se encuentran estratégicamente situadas para maximizar el rendimiento así que las mitocondrias son especialmente abundantes en los órganos y tejidos del organismo con mayores requerimientos energéticos. Pero las mitocondrias tienen también otras muchas funciones importantes, que a veces olvidamos en la ecuación, entre ellas: la señalización, diferenciación, muerte “programada” y control del crecimiento celular.
Genoma mitocondrial humano. La cadena pesada se representa en el exterior, indicando su origen de replicación (OH) y la ligera en el interior, indicando también su origen de replicación (OL). Los ARNt se representan por el código de letra del aminoácido correspondiente. Rebeca Martín J.
Así que muchas vías metabólicas están total o parcialmente integradas en la mitocondria: ciclo de la urea, β-oxidación de los ácidos grasos, metabolismo de algunos aminoácidos, homeostasis del calcio, etc… por lo que podríamos resumir que realmente son unas máquinas complejísimas e indispensables para prácticamente cualquier función humana y lo digo sin exagerar: podríamos vivir sin un riñón, un pulmón, sin ojos, oídos, manos, pies y algún que otro órgano complejo… incluso casi, casi que sin cerebro, si una máquina que diera las órdenes, pero dese luego podemos garantizar que sin las mitocondrias realizando su tarea la vida es sencillamente imposible. Energía igual a respiración celular Para obtener esa energía en las mitocondrias se consume la glucosa y otras sustancias energéticas en un proceso de respiración celular que requiere oxígeno y con el cual generamos la preciada energía, en esencia respirar es capturar oxígeno de la atmósfera para que llegue a estos diminutos orgánulos que se encargarán de procesarlo para obtener energía.
Nature Reviews / Genetics
Pero claro, la forma más eficiente de producir energía es producirla poco a poco y de forma constante, para que así se pueda aprovechar al máximo y no se pierda en forma de calor, para ello se almacena en un compuesto llamado ATP. Gracias a este compuesto se puede transportar y utilizar la energía generada dentro la mitocondria, a los distintos órganos y tejidos que la requieran sin tener que esperar al último momento… Ahora bien, aunque acabamos de explicar que las mitocondrias emplean glucosa y otras sustancias para obtener energía, es importante entender como la producen. El proceso ocurre a través de una serie de reacciones químicas acopladas a una cadena de transporte de electrones al oxígeno, transformando en el citado ATP la energía que se va generando, a esto lo llamamos sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS de sus siglas en ingles: oxidative phosphorylation) . El proceso en sí no resulta en apariencia excesivamente complejo, las reacciones necesarias se realizan gracias a la acción conjunta de una serie de proteínas y otras sustancias transportadoras de electrones que están situadas en la membrana interna de la mitocondria y que constituyen el citado sistema OXPHOS, así que técnicamente, a un nivel muy básico, no difiere en exceso de una corriente eléctrica (transporte de electrones) producida en una pila gracias a consumir “combustible”. Por supuesto es un proceso químico muy diferente, aunque regido por unos principios bio-eléctricos que permiten la síntesis de ATP a través de cinco complejos multienzimáticos, formados por más de 85 proteínas que incluyen diversos transportadores de electrones (flavinas, nicotinamidas, citocromos coenzima Q10, Ubiquinona, etc…).
Sistema OXPHOS. La oxidación de los coenzimas reducidos procedentes del catabolismo celular genera electrones que son cedidos a la cadena respiratoria y finalmente al oxígeno molecular. El flujo de protones se transforma en energía química que es usada por el complejo V para obtener ATP. MMI: Membrana Mitocondrial Interna. UQ: Coenzima Q o Ubiquinona. Cit c: citocromo c. Martín Jiménez, R.
¿Por qué fallan nuestras fábricas de energía? En un principio para dar respuesta a nuestra pregunta tenemos que comprender que entendemos por “fallar”, para ello debemos plantear la producción de energía como un proceso continuado, como una “reacción en cadena” que se detiene o no funciona al ritmo adecuado cuando alguna de las proteínas que constituyen el sistema OXPHOS no se genera correctamente o cuando uno o varios de los componentes de la cadena no encajan o funciona adecuadamente.. Acabábamos de mencionar que se involucran más de 85 proteínas, así que hablamos de una “cadena de montaje” con muchas piezas, al igual que en cualquier otra máquina, dependiendo de los componentes que fallan, la producción se puede ralentizar, detener o producir unos resultados menores a los esperados, “defectuosos” o unos “desechos” diferentes a los esperados y mal recogidos o “reciclados”.
Explicación de la cadena respiratoria: El proceso ocurre entre el espacio intermembranal y la matriz de la mitocondrial en el cual se aprovechan donadores de electrones como NADH+H y FADH2 y se transforman en electrones para después ser captados por una proteína membranal en la que ocurrirá el proceso conocido como fosforilización oxidativa, procuciendose ATP’s. 3 a partir de NADH+H y 2 a partir de FADH2.
Las combinaciones son complejas por tanto, esto se traduce en que el número y características de los fallos pueden ser muy elevados y resulta difícil de distinguir el origen en algunos casos, complicando la solución al problema, si a esto sumamos que todos nuestros órganos y cada célula necesitan energía, la variedad de síntomas es enorme. Cuando nuestras “máquinas” de producir energía fallan a este nivel significa que contienen “defectos” y los cuales pueden ser de dos tipos: hereditarios o adquiridos. Como ya sabemos, todas y cada una de las funciones de nuestras células están determinadas o condicionadas genéticamente desde el comienzo de la vida y por supuesto así resulta con cada una de las proteínas que constituyen el sistema OXPHOS. Por tanto cuando se produce una mutación en un gen que codifica alguna de las proteínas de nuestro sistema de producción energética, estas proteínas comienzan a mostrar alteraciones en su concentración o estructura que pueden alterar su función, al igual que el “ensamblaje” de los distintos componentes de la cadena respiratoria, causando alteraciones que comprometen el correcto proceso en la síntesis de ATP.
Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Su acción y constituyentes principales. Entre paréntesis, el numero de péptidos codificados por el ADNmt. Eirís Puñal, Gómez Lado, Blanco Barca, Castro-Gago
Expresión umbral, los límites hacía la enfermedad Estos defectos en la producción de energía causan que las reacciones metabólicas no funcionen eficazmente, resultando en unos niveles de ATP por debajo de unas cifras determinadas, diferentes para cada tejido y que aparecen en las manifestaciones de la enfermedad. Acto seguido, a modo de consecuencia lógica, tampoco lo harán los órganos y sistemas de nuestro organismo, habitualmente los problemas se focalizarán en aquéllos que necesiten más energía para realizar su función como podrían ser el cerebro y el sistema nervioso en general, los músculos, el hígado o el riñón aunque realmente, hay que insistir en ello, cualquier órgano o tejido puede verse implicado y por tanto el término "enfermedad mitocondrial" se aplica a todo un grupo heterogéneo de trastornos que tienen en común el estar producidos por una deficiencia en la biosíntesis de ATP. La herencia genética detrás de los problemas mitocondriales Siguiendo las leyes de la herencia, como ya hemos explicado en otras ocasiones, estos defectos de la cadena respiratoria pueden heredarse por vía materna si está causado por mutaciones del mtDNA, lo que llamaríamos herencia materna o herencia mitocondrial, de forma autosómica recesiva o autosómica dominante si las mutaciones se producen en un gen nuclear (nDNA). Si la enfermedad es causada por mutaciones del ADN nuclear asociadas al correcto funcionamiento de las mitocondrias, se hereda de genes recesivos del padre y la madre. También se dan mutaciones esporádicas o ex novo, no son heredadas, y suelen ser las más letales en la infancia. Por otro lado, muchas veces las enfermedades mitocondriales incluso pueden venir causadas por mutaciones en los óvulos maternos, estando la madre sana. No existen mutaciones pero la enfermedad se cree que puede generarse por factores ambientales.
Interrelación núcleo – mitocondria. Sociedad Española de Biología y Bioquímica molecular (SEBBM)
Esta cantidad de combinaciones viene dada porque la mutación de un gen nuclear (nDNA) puede afectar al ADN mitocondrial (mtDNA), como sucede por ejemplo en las deleciones múltiples y las depleciones, pero que afectan al mtDNA aunque la causa inicial sean mutaciones en el nDNA, veamos esto con un poco más de profundidad pues resulta esencial para comprender la envergadura del problema genético entre manos: Ya hemos comentado que las mitocondrias poseen un sistema genético propio con todos los elementos necesarios para su funcionamiento. Sin embargo, debe quedar claro que estos orgánulos no son del todo autónomos ya que dependen del sistema genético nuclear. La mayoría de las proteínas componentes de la mitocondria, incluidas aquellas necesarias para la expresión de su genoma, están codificadas en el DNA nuclear (nDNA), se sintetizan en el citoplasma y finalmente se importan y procesan en el interior del orgánulo. Así que el genoma mitocondrial codifica solamente un pequeño número de polipéptidos pertenecientes al sistema OXPHOS y los ARNs necesarios para la síntesis de los mismos. Esto hace que la biogénesis de las mitocondrias y en concreto del sistema OXPHOS, sea una materia realmente especial y particular a tratar dentro del universo celular ya que su formación depende de la contribución de los sistemas genéticos nuclear y mitocondrial a la vez. Las características moleculares básicas del modelo genético mitocondrial humano se describieron ya en gran medida a comienzos de los años 80 del siglo pasado. Pronto se supo que el DNA mitocondrial humano era una molécula circular de 16.569 pares de bases que contenía información para solamente 37 genes: 2 RNA ribosómicos componentes de los ribosomas mitocondriales 22 RNA de transferencia empleados en la traducción de los RNA mensajeros 13 proteínas integrantes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS. Como hemos dicho, su localización en un orgánulo citoplasmático le otorgaba unas características genéticas propias que las diferencian de las del DNA nuclear. Así pues se determinaron las condiciones de la herencia materna: El mtDNA se heredaba exclusivamente por vía materna, donde la madre trasmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo pasan a la siguiente generación. A nivel de cuantía, para hacernos una idea del número de moléculas de ADN mitocondrial (poliplasmia) esta varía entre unas pocas en las plaquetas a unas 100.000 en el oocito (célula germinal femenina que da lugar al óvulo), aunque la mayor parte de los tejidos contienen entre 1.000 y 10.000 copias por célula. Cuestión de homoplasmia y heteroplasmia Hablamos de homoplasmia cuando todas las moléculas son iguales y de heteroplasmia cuando coexisten dos variantes de ADN mitocondrial, una normal y otra mutada. Cuando existe una heteroplasmia, las moléculas del mtDNA segregan al azar entre las células hijas, pudiendo dar lugar a tres posibles genotipos, es decir posibles variantes, los cuales se presentarán en porcentajes variables de mtDNA mutado: -homoplásmico normal -homoplásmico mutante -heteroplásmico Por tanto… y esto es muy importante, el fenotipo (o sea, el conjunto de caracteres finalmente visibles) de una célula con heteroplasmia dependerá del porcentaje de mtDNA mutado y puesto que los diferentes tejidos y órganos se forman a partir de un grupo de estas células, resulta una de las características determinantes que conlleva que las enfermedades mitocondriales suelan ser multisistémicas, afectando por tanto a múltiples órganos y funciones.
Ejemplo de las características histológicas de las enfermedades mitocondriales. Tinción seriada de cortes sucesivos de músculo esquelético con tricrómico modificado de Gomori (Figura A) y para las enzimas SDH –succinato deshirogenasa- (Figura B) y COX –citocromo c oxidasa- (Figura C). Las flechas en las fotos indican FRR (Fibras Rojo Rasgadas) con tinción COX negativa. En los años 60, Engel y Cunningham describieron una modificación de la técnica del tricrómico de Gomori que permitía visualizar las mitocondrias en tejido congelado (Engel W & Cunningham GG, 1963). Con esta modificación se observó que algunas fibras musculares presentaban grandes acúmulos de organelas. Estas fibras fueron denominadas Fibras Rojo Rasgadas (FRR). Las FRR corresponden a fibras musculares con alteraciones notables en el número, disposición, forma y estructura interna de las mitocondrias. Existen otras técnicas que nos permiten observar el acúmulo subsarcolemal de mitocondrias y su disfunción, característica de las FRR, basadas en la valoración, por métodos histoquímicos, de la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH), y de la citocromo c oxidasa (COX). La doble tinción para la SDH y la COX permite una mejor aproximación al diagnóstico, tanto si el paciente presenta FRR como si no. A nivel ultraestructural es frecuente observar alteraciones en el tamaño y forma de las mitocondrias, alteraciones en la distribución de las crestas mitocondriales y en ocasiones inclusiones paracristalinas. Durante muchos años, la presencia de FRR ha sido un marcador inequívoco de una patología mitocondrial,pero este tipo de fibras también están presentes en patologías no mitocondriales como las distrofias musculares, polimiositis, dermatomiositis e incluso en biopsias de pacientes ancianos. La existencia de FRR es característica de ciertas patologías mitocondriales, y en particular en aquellas en las que una mutación en el ADNmt da lugar a una alteración en la síntesis de proteínas, tal y como ocurre en mutaciones en los ARNt. Por otra parte, hay enfermedades mitocondriales donde no se detectan estas fibras como ocurre en la atrofia óptica de Leber (LHON), relacionada con mutaciones en proteínas que forman parte del complejo I, y en los pacientes con síndrome de Leigh. Martín Jiménez, R.
A día de hoy, la relación genotipo del mtDNA con el fenotipo no está todavía clara. Al depender la biosíntesis del sistema OXPHOS de los dos sistemas genéticos de la célula, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en ambos ADNs, así que pueden reflejar tanto patrones de herencia materna o mendeliana: autosómica recesiva, autosómica dominante o ligada al cromosoma X lo que complica su diagnóstico. Por suerte con el paso de los años se han logrado identificar numerosas mutaciones tanto en el nADN como en el mtDNA como causantes directos de muchos de los síndromes clínicos mitocondriales. Actualmente las investigaciones están muy centradas en el ADN nuclear, ya que por su extensión el ADN mitocondrial está más estudiado y en los últimos años son más numerosas las mutaciones encontradas en el ADN nuclear patológicas que causan enfermedades mitocondriales. También se está estudiando el ARN en algunos casos de manera muy específica. Pero el problema está ahí y hay que recalcarlo: síntomas y signos clínicos idénticos pueden ser causados por mutaciones diferentes en los genes mitocondriales o nucleares y la misma mutación puede producir fenotipos completamente diferentes. Así que nos encontramos como resultado, por un lado, enfermedades multisistémicas enmarcadas en síndromes claramente definidos: Depleción, Kearns-Sayre, MELAS, Leigh, NARP, MERRF, Pearson, oftalmoplejia crónica progresiva externa, síndromes con afectación de un solo órgano o con enfermedades que se nombran por los diferentes órganos afectados... Con el paso de los años se han llevado a cabo muchos estudios epidemiológicos para evaluar la prevalencia de la enfermedad mitocondrial y el resultado ha sido más apreciable de lo esperado, pues aunque se trata evidentemente de enfermedades raras, en su conjunto tienen un impacto estadístico importante. Desde finales de los años 90 además, se ha venido observado que la variación genética del mtDNA es un factor muy relevante en el desarrollo de las enfermedades multifactoriales asociadas a la edad y la longevidad, acumulándose también evidencias acerca del papel de las mutaciones en el mtDNA y el desarrollo del cáncer por ejemplo, así que el estudio genético en profundidad de estas enfermedades podría llevar a importantes hallazgos de carácter general de los que hablaremos más adelante. En resumen, podemos decir que lo que acabamos de explicar se traduce en un multiplicidad de variables que causa un enorme problema a la hora de obtener un diagnóstico definitivo y que la resolución del entramado genético de un caso concreto acaree una dificultad inusual dentro de la disciplina del estudio de la herencia, pero que posiblemente la resolución de este entramado podría dar respuestas a multitud de preguntas fuera del ámbito inicialmente circunscrito así como abrir una puerta a nuevas vías y técnicas de investigación aplicables en muchos campos anexos ya que el carácter multisistémico de estas obliga a una compresión extremadamente profunda de nuestros órganos y sistemas funcionales, sin circunscribirse únicamente al plano metabólico ni mucho menos. Técnica de “los tres padres” Antes de abandonar el apartado genético, es importante resaltar por último, que los avances en los últimos dos años para sortear la barrera de la herencia que supone la maternidad en portadores de enfermedades genéticas y mitocondriales ha tenido importantes avances que abren la esperanza al respecto. Sin duda el ejemplo más claro se dio en abril del pasado año cuando nació el primer bebé mediante una técnica de reproducción asistida en la que se empleó material genético de tres personas, llamado transferencia pronuclear, aunque más conocido por su nombre popular: Técnica del ADN de tres padres, ofreciendo la opción a las mujeres portadoras de cierto tipo de patologías hereditarias de concebir hijos sanos. La madre, portadora del síndrome de Leigh causante anteriormente de la muerte de sus otros dos hijos, recurrió a esta técnica experimental consistente en la inserción del núcleo sano del óvulo de una madre portadora de una mutación en el mtDNA en un óvulo de una mujer sana donante, previa eliminación de su núcleo. Este óvulo, que contenía las mitocondrias sanas de la donante, fue fecundado por el esperma del hombre. El embrión resultante se emplazó finalmente en el útero de la madre dando como resultado un bebé con las características físicas de los padres, pero sano, al no influir las proteínas que codifica el mtDNA en las mismas.
HFEA
Con el paso del tiempo se espera que otras técnicas mucho más eficaces y precisa para corregir las enfermedades genéticas como la célebre CRISPR-Cas 9, conocida popularmente como ‘corta y pega genético’ pueda ser empleada en estos casos, aunque es importante aclarar una confusión que ha venido propagándose en los últimos tiempos: estas nuevas técnicas de momento, no son válidas en absoluto para el tratamiento de individuos desarrollados, aunque se están experimentando variantes de diversa índole en este sentido, estás técnicas todavía no habrían encontrado soluciones en esta vía. Nacer con una enfermedad mitocondrial Nacer con una alteración mitocondrial resulta un problema extremadamente grave y desgraciadamente poco conocido, la producción de energía es necesaria para todos los procesos vitales, pensemos que las causas de muerte por enfermedades asociados al fallo mitocondrial duplican por ejemplo a las de cáncer infantil.
Leigh: Encefalomielopatía necrosante subaguda; MILS: Síndrome de Leigh con herencia materna; Alpers: Poliodistrofia con crisis convulsivas recalcitrantes; MERRF: Encefalopatía mioclónica con RRF; MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vasculares cerebrales; Kearns-Sayre: Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pigmentaria y al menos 1 de: síndrome cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardíaco, con inicio antes de los 20 años; NARP: Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria; MNGIE: Neuropatía gastrointestinal mitocondrial con encefalopatía; CPEO: Oftalmoplejía externa progresiva, con o sin ptosis palpebral; Pearson: Anemia siderobástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática exocrina; LHON: Atrofia óptica hereditaria de Leber. Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica J. Eirís Puñal, C.Gómez Lado, M. Blanco Barca,M.l Castro-Gago
No obstante, como ya hemos mencionado, dadas las características de estas enfermedades, pueden manifestarse a cualquier edad y en cualquier órgano o tejido que requiera energía, aún cuando los síntomas predominantes sean neuromusculares, el número de variantes resulta tremendo. Conocer todas las posibles manifestaciones clínicas y diferenciar el origen es vital, pues alcanzarían a múltiples síntomas que podrían “engañar” al profesional más experimentado sin la formación o atención adecuada. Entre las manifestaciones clínicas más habituales se encuentra una larga lista, ya hemos mencionado algunas hace un momento en el apartado genético, algunas de ellas son extremadamente graves o incapacitantes como la ceguera y la atrofia óptica, retinitis, encefalopatía y accidentes cerebro vasculares hipotonía, dificultad respiratoria, cardiopatía, miopatía, acidosis láctica ataxia, ptosis, sordera, disfunciones hepáticas, pancreáticas o nefropatía. El complejo proceso diagnóstico y los problemas añadidos Dado el amplio abanico de manifestaciones y síntomas debe sospecharse de un defecto de la fosforilación oxidativa mitocondrial cuando un paciente presente una asociación inexplicable de dos o más síntomas y que se dé un curso clínico rápidamente progresivo afectando a tejidos y órganos aparentemente no relacionados. Muchas veces no ver a tiempo este “mapa global” del problema tiene graves consecuencias, a veces los profesionales no son capaces de organizar el puzle y es muy importante señalar que cualquiera que sea la edad de inicio y el síntoma inicial de la enfermedad, la principal característica suele ser el incremento progresivo de tejidos afectados durante el curso de la enfermedad, de forma que el sistema nervioso central se halla casi siempre involucrado en los estadios avanzados de la misma. Pero a veces, sobre todo cuando se presenta en edades ya más avanzadas, se tiende en algunos casos a no asociar a tiempo el conjunto de síntomas, incluso si el inicio es muy progresivo, desatender los problemas relatados por el paciente, llegando a prolongar de modo innecesario el diagnóstico correcto, supone como ya hemos explicado en otras ocasiones un suplicio añadido para el paciente. El diagnóstico de las enfermedades del metabolismo energético mitocondrial es en sí muy complejo, aunque se debe esencialmente a dos factores: La presentación clínica y las alteraciones bioquímicas detectadas por el análisis de metabolitos en fluidos biológicos: estos compuestos, generalmente orgánicos, participan en las reacciones químicas que tienen lugar a nivel celular, aunque claro, su variación no es específica del defecto metabólico. En segundo lugar, las pruebas bioquímicas no siempre son informativas y no permiten revelar el problema ya que la obtención de resultados normales no descarta la presencia de una enfermedad metabólica. Aquí es donde muchas veces surge el gran escoyo, barajándose muchas enfermedades metabólicas de difícil diagnóstico y en gran parte, punto esencial de este reportaje, pues en muchas situaciones se requieren otras pruebas, como pruebas dinámicas que pongan de manifiesto la alteración del metabolismo energético. Pero en ocasiones y por diversas razones donde por supuesto el rango alcanzaría desde la incredulidad al desinterés, pasando por la más terrible y grave: la económica, algunos especialistas se acogen únicamente a las pruebas bioquímicas u otras pruebas que tan solo rascan la superficie del problema, por tanto para obtener un diagnóstico definitivo, en muchos casos solo se alcanza tras una larga serie de estudios bioquímicos y moleculares en diferentes tejidos, especialmente los más afectados clínicamente por el problema metabólico.
La Unidad de Errores Congénitos del Metabolismo de Vall d'Hebron es un buen ejemplo de la acreditación CSUR en enfermedades metabólicas congénitas en niños y adultos, atiende a pacientes con todo tipo de enfermedades metabólicas derivados desde cualquier lugar de España y forma parte del Programa de cribado neonatal ampliado para enfermedades del metabolismo intermedio de la Agencia de Salud Pública y el Departamento de Salud. Destaca en el campo de las enfermedades lisosomales en la transición del paciente pediátrico al adulto, donde es el centro con mayor número de pacientes adultos con enfermedades lisosomales de Cataluña. Coordina la Unidad la Dra. Mireia del Toro,el responsable de la sección de adultos es el Dr. Jordi Pérez López.. También forman parte de la Unidad diferentes especialistas, entre los cuales el Dr. José Antonio Arranz , las doctoras Susana Redecillas y Rosa Burgos y la Dra. María Clemente. Gencat.cat Hospital Vall d’Hebron
Pero aquí es donde las cifras y la preparación del especialista muchas veces entran en juego y si esta serie de estudios bioquímicos no se realiza en un plazo razonable, negando incluso la información aportada por el paciente las consecuencias pueden ser nefastas. Más adelante durante el reportaje vamos a profundizar en otras condiciones donde se ve comprometido el sistema metabólico pero ahora centrémonos durante un momento en los distintos estudios en los que se basa en un principio la confirmación de un diagnostico mitocondrial y reflexionemos sobre el comportamiento que podrían tener los responsables sanitarios a la hora de fomentar la realización de las pruebas en relación al coste económico: -Neuroimagen y otros exámenes complementarios, exploración oftalmológica, electromiograma y EEG. -Estudio bioquímico en sangre, orina, LCR (análisis del líquido cefalorraquídeo), elevación de lactato, piruvato, alanina, metabolitos del ciclo de Krebs. -Pruebas dinámicas: test del esfuerzo, según edad y estado clínico. -Biopsia muscular: anatomía patológica sugestiva (fibras ragged red, acúmulos subsarcolémnicos) mitocondrias anómalas en microscopía electrónica. -Estudio enzimático en biopsia muscular o de tejido afecto: demostración de un defecto del sistema OXPHOS. -Estudio genético en diferentes tejidos: búsqueda de mutaciones del nDNA y mtDNA. Y desde luego aquí no terminaría necesariamente las pruebas, pero ya se puede observar que no hablamos de un diagnostico sencillo y que puede helar la sangre a más de un burócrata sanitario que puede ver como solución obvia para ajustar los gastos o destinarlos en otros ámbitos, sugerir a los especialistas ceñirse a diagnósticos basados en pruebas bioquímicas y de metabolitos básicas que no obliguen al diagnostico y por tanto posteriores gastos elevados. Puesto que las pruebas básicas desde un punto de vista legal y fuera de manos especialistas exonerarían de responsabilidad a ojos de un jurista que no comprendiera la compleja materia de la que hablamos. Desafortunadamente a día de hoy sabemos que estas denuncias de desidia amparadas en la complejidad diagnóstica son consideradas por algunos sectores afectados demasiado comunes. En resumen, el problema principal es la falta de formación de los médicos respecto a la complejidad de este tipo de enfermedades, por lo que para que un médico pueda sospechar de que una persona pueda padecerla, tiene que conocerlas y saber qué pruebas pedir. En teoría, solo con la sospecha deberían derivar a los CSUR (Centros, Servicios y Unidades de Referencia del Sistema Nacional de Salud) donde cuentan con la formación y los medios para estudiar al paciente, pero en la realidad esto no se hace, y esto a pesar que el objeto de estos centros es mejorar la equidad en el acceso a los servicios de alto nivel de especialización, concentrando la experiencia para garantizar una atención sanitaria más segura y eficiente, especialmente en las patologías de baja prevalencia, como las mencionadas. Por último es necesario destacar en este punto que también es común en las personas que padecen enfermedades mitocondriales, padecer otras enfermedades metabólicas lo que empeora aún más su calidad de vida. Ya tenemos un diagnóstico ¿Ahora qué? Ahora centrémonos de nuevo en el aspecto clínico, cuando ya tenemos un diagnóstico, se debe tratar la enfermedad, pero seamos claros desde un principio: los tratamientos que se emplean en las enfermedades mitocondriales y la mayor parte de las enfermedades metabólicas a las que hacemos referencia en este reportaje tienen por objeto básicamente aliviar los síntomas y retardar la progresión de la enfermedad. Debemos ser muy específicos con esto, no existe todavía una solución que suprima la condición en la inmensa mayoría de enfermedades, dado su origen genético. Existen tratamientos puntuales y específicos según el caso como veremos, pero desde luego debemos descartar soluciones, compuestos y dietas “milagrosas” y mucho más de una manera genérica, todo ello queda fuera de la realidad empírica y poco más se puede decir al respecto, a día de hoy la enorme disparidad de síntomas, órganos afectados y variantes genéticas obligan a tratamientos muy específicos según cada caso, como veremos el estudio personalizado puede ser incluso esencial y clave posiblemente en el futuro para comprender mejor estas enfermedades y desarrollar soluciones más amplias a largo plazo (como ya explicamos por ejemplo al hablar del proyecto Mitocure). Dicho esto, y habiendo dejado más que claro que las enfermedades mitocondriales son graves, es muy importante tener en cuenta que el diagnóstico y tratamiento tempranos pueden mejorar la calidad de vida de algunos pacientes. Ahora veamos una revisión conservadora y básica de los tratamientos a seguir: Muchos de los tratamientos, tras la evolución de la comprensión de la función metabólica y la respiración celular se basan en: - Modificar la función de la fosforilación oxidativa, mejorando la síntesis de ATP, esto se logra con sustancias que sean transportadores o aceptores (entes químicos capaces de agregar electrones a su configuración atómica desde otros) como la ubiquinona, vitamina C o vitamina K3. -Reducir el acúmulo de metabolitos tóxicos, es decir de los elementos implicados en la cadena respiratoria a través de fármacos y sustancias que faciliten la eliminación o impidan la formación o acumulación inusual de estos, como la carnitina. . -Reducir el estrés oxidativo, consecuencia del un funcionamiento incorrecto en la fosforilación oxidativa, lo cual se conseguiría administrando antioxidantes como vitaminas A, E, C o ubiquinona. -Alimentación: algunas enfermedades de este espectro pueden ser paliadas en cierta medida gracias al empleo de una terapia nutricional adecuada. Esto se consigue proporcionando en la dieta de los pacientes el correcto aporte de macronutrientes, ajustando las cantidades de proteínas, carbohidratos y grasas, mientras que por otro lado se hace con los micronutrientes como son las vitaminas, minerales y oligoelementos. Atención: para realizar correctamente el ajuste, es importante el conocimiento preciso de la enfermedad concreta, su evolución o los diferentes valores bioquímicos y otras variables del paciente individual para aplicar la terapia nutricional más adecuada a su trastorno y que podría ser incluso contraproducente para otro paciente con una dolencia similar. En definitiva el tratamiento es complejo y puede llegar a ser muy diferente de un paciente a otro en algunos casos, por supuesto existen terapias de mantenimiento encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metabólicas, pero que deberán ser corregidas y evaluadas de manera constante así como controlar los diferentes órganos que puedan verse afectados progresivamente en la alteración del proceso metabólico y que obligaran a revisiones que otra vez corrijan las nuevas descompensaciones a medida se produzcan. Por otra parte, para complicar aún más el problema, las mitocondrias son especialmente sensibles a ciertos fármacos y es importante evitarlos, pues pueden presentar un riesgo de toxicidad importante. Una vez más dependiendo de la alteración genética y el paciente concreto esta toxicidad puede llegar a variar en un grado muy significativo. En general podemos mencionar ciertos fármacos que inhiben la fosforilación oxidativa o afectan a la oxidación de los ácidos grasos como algunos antiepilépticos, pero la lista a evitar es larga y en ella se incluyen barbitúricos, hidantoinas, antivirales, antibióticos o anestésicos. Ampliando el espectro: Enfermedades Metabólicas Las Enfermedades Metabólicas (EM) en general, serian, ampliando la visión que antes hemos descrito, un conjunto de enfermedades causadas por una mutación genética que tiene como consecuencia la producción de una proteína anómala, generalmente una enzima o un trasportador, que conducirá a una alteración en el funcionamiento de la célula. Esta alteración por tanto producirá según el enzima o trasportador afectado, la acumulación de sustratos no catabolizados en los distintos líquidos orgánicos, deficiencias en la producción de otras sustancias, de la propia energía, depósitos intracelulares no deseados o la pérdida de función de algún receptor o transportador.
Pérez de Agreda Galiano, S., Ortega Jiménez, A.
En el fondo, hablamos casi de lo mismo, pero la sintomatología clínica de estas enfermedades dependerá de la toxicidad de los metabolitos acumulados, donde se depositen o de la función que desempeñaran las sustancias deficitarias. Al igual que en las mitocondriales propiamente dichas, las cuales serian parte específica de estas, las manifestaciones clínicas suelen aparecer en estadios muy tempranos de la vida y en casos extremos, si no se diagnostican a tiempo o ante la ausencia de un cribado neonatal preventivo pueden llegar a causar consecuencias gravísimas como pueden ser retraso mental, daño neurológico, desnutrición o muerte. Igualmente, su incidencia individual es baja, pero no nos engañemos de nuevo, son frecuentes si las consideramos en su conjunto por el gran número de ellas que hay descrito y que actualmente ya supera los 700 trastornos perfectamente definidos, puesto que aproximadamente uno de cada 1000 recién nacidos vivos nace con una enfermedad metabólica y aproximadamente el 50 % de ellos desarrollaran la enfermedad en el periodo neonatal. Aunque la frecuencia de aparición de las diferentes enfermedades es muy variable dependiendo de la raza, el país o zona geográfica, en general comienza a existir un consenso general respecto a que están infradiagnosticadas. Un aviso importante: Desafortunadamente, en el cribado neonatal solo se descartan las más frecuentes y en muchas Comunidades Autónomas ni siquiera se tiene en cuenta pese a los beneficios que aporta. ¿Cómo las clasificamos? ¿Qué es y qué no es una EM? Ya hemos explicado que dada la naturaleza del problema, las combinaciones posibles llevan a la existencia de un número inmenso de trastornos y tan solo describirlos brevemente a todos nos llevaría a tener que realizar un auténtico “manual”, pero si podemos emplear varios criterios de clasificación que no solo nos ayudaran a abarcar todas estas enfermedades si no a comprender su naturaleza y complejidad a través de la breve descripción de las diferentes clasificaciones. En un principio la clasificación más sencilla vendría dada teniendo en cuenta en cuenta los principios inmediatos, sistema enzimático o vía metabólica afectada. Así diferenciaríamos errores en: Las grasas: por ejemplo alteraciones de la beta-oxidación y del sistema de carnitina (importante molécula de la familia de las aminas, responsable del transporte de ácidos grasos al interior de las mitocondrias) Los Hidratos de Carbonos: problemas por ejemplo en la glucogénesis o en la glucogenosis o sea, en todo el ciclo del glucógeno de su génesis pasando por todo su proceso metabólico), acidemias lácticas (acumulación excesiva de ácido láctico), galactosa o fructosa. Las proteínas: Fenilcetonuria, (incapacidad de metabolizar el aminoácido tirosina a partir de fenilalanina en el hígado), tirosinemia (fallos a la hora de degradar la tirosina), hiperglicinemia no cetosica, momocistinuria, acidemia metil-malónica y propionica, acidemia isovalérica o aciduria glutárica tipo I. (acumulación de ácido glutárico, en este caso, es decir vemos numerosas acumulaciones tóxicas causadas por el trastorno en la degradación de proteínas) Ciclos concretos: aquí tendríamos las enfermedades mitocondriales de las que hemos hablado en la primera parte del reportaje, así como otros ciclos afectados como el de la urea, el metabolismo de las purinas (producto resultante de la degradación del ácido úrico), la biosíntesis del colesterol, ácidos biliares o las porfirias (alteraciones en la biosíntesis “hemo” donde forman parte proteínas vitales como la hemoglobina de la sangre) Moléculas complejas: Mucopolisacaridosis (ausencia o mal funcionamiento de enzimas necesarias para el procesamiento de cadenas largas de hidratos de carbono), leucodistrofia metacromática, (déficit de la enzima arilsulfatasa que conduce a la acumulación de glucoesfingolípidos en la sustancia blanca del cerebro) oligosacaridosis y mucolipidosis, enfermedad de Krabbe, Gaucher o los defectos congénitos de la glicosilación por ejemplo, que describe muy bien este apartado y donde se añade en este caso, en un proceso bioquímico carbohidratos a una proteína. En el transporte: Absorción incorrecta de carbohidratos, hemocromatosis (transporte y acúmulo incorrecto del hierro), lisinuria con intolerancia a las proteínas (una aminoaciduria hereditaria causada por una deficiencia del transporte de aminoácidos catiónicos localizada en intestino y riñón), fibrosis quística del páncreas o Síndrome de Fanconi (enfermedad renal que elimina cantidades excesivas de sustancias) Errores concretos asociados a otros déficits: como alfa-1- antitripsina, un inhibidor de proteasa sérico (serpina) que protege a los tejidos de las proteasas, cuyo déficit aumenta el riesgo de sufrir una enfermedad de los pulmones y del hígado o Drepanocitosis, una forma anemia hemolítica crónica. El puzle clínico, intentando clasificar los síntomas Con la sencilla clasificación anterior ya hemos visto la compleja variedad de problemas a los que nos enfrentamos aunque podríamos clasificarlas también por su clínica y fisiopatología, es decir, analizando los síntomas y el funcionamiento de un organismo durante el curso de una enfermedad, así quizás nos ayude mejor a ver la dificultad diagnóstica de la que estamos hablando constantemente. Intoxicaciones: Hablaríamos de las variantes donde predomina la acumulación de una sustancia tóxica para el organismo, resultante de ese metabolismo fallido a la hora de eliminar las sustancias involucradas y que pueden manifestarse tras un periodo neonatal libre de síntomas que varía hacía un cuadro progresivo de rechazo del alimento, vómitos, somnolencia, convulsiones y finalmente podemos llegar al coma y la muerte. En esta clasificación predomina la afectación neurológica seguida de los problemas de hígado y musculares. Los excesos o defectos de los metabolitos (residuos) se van a expresar con una sintomatología muy variable dependiendo del tejido prioritariamente afectado, pero lo más normal es que la afectación sea de varios órganos complicando el cuadro resultante. Con esta clasificación englobaríamos trastornos del metabolismo de los aminoácidos, ciclo de la urea, acidurias orgánicas, intolerancias a carbohidratos, porfirias y otros trastornos del metabolismo de los neurotransmisores. En las enfermedades en las que hay una intoxicación por acúmulo de metabolitos podemos encontrar ya manifestaciones en un periodo neonatal muy temprano como hemos comentado ya, en esos casos encontramos por ejemplo los trastornos del metabolismo de los aminoácidos o del ciclo de la urea que acabamos de citar. Podemos encontrarnos ante un parto normal, pero cuando comienza la alimentación del recién nacido, se inicia automáticamente un deterioro progresivo con manifestaciones diversas: síntomas digestivos, respiratorios, cardiológicos y neurológicos que se pueden tornar rápidamente en una situación crítica. No siempre es así, por supuesto, en otros casos las manifestaciones pueden aparecer cuando el niño es más mayor en determinadas situaciones catabólicas y con confusos síntomas intermitentes. Desgraciadamente destaca el déficit mental, presente con distintos grados de intensidad en la mayoría de los casos de enfermedades metabólicas no tratadas, así como trastornos de la conducta, convulsiones, neuropatías intermitentes o cuadros atáxicos, resaltando por último también las alteraciones sensoriales con problemas visuales y auditivos. Déficits en la energía: Falla la producción de energía, bien por trastorno mitocondrial como ya hemos hablado o citoplasmático. Los síntomas habitualmente (no siempre) aparecen rápidamente después del parto o tras unas horas del nacimiento y la características son muy graves, pudiendo existir un riesgo cierto de fallecimiento si no se encuentra una vía adecuada de aportar energía. Este aspecto otorga a las enfermedades metabólicas caracterizadas por el déficit energético de connotaciones terriblemente letales y devastadoras en muchos casos, que urgen a un aumento del esfuerzo investigador. Ejemplos de esta clasificación serian los defectos de la oxidación de ácidos grasos, glucogenolisis, alteraciones en el metabolismo de la carnitina y acidosis metabólicas congénitas. Los síntomas dependientes se presentan con manifestaciones hepáticas, musculares, miocárdicas o cerebrales, cualquier órgano puede verse afectado, incluso algunas dismorfias (anomalías en la forma de alguna parte del cuerpo durante su desarrollo). Metabolismo de las moléculas complejas: Aquí tendríamos cualquier alteración orgánica o funcional de algún elemento intracelular del metabolismo encargada de cualquier molécula compleja necesaria para la vida. Si por alguna razón se produce el depósito progresivo de estas moléculas al no ser correctamente metabolizadas, se producirán enfermedades que pueden afectar a cualquier órgano y presentarse en cualquier momento de nuestra vida. Basándonos en esta clasificación podríamos englobar en un mismo grupo las enfermedades lisosomales y perixosomales. Los lisosomas son orgánulos cuya misión dentro de la célula les permite realizar la digestión de moléculas complejas, mientras que los peroxisomas se encargarían de “detoxificar” esos restos procedentes de la digestión celular y que exponen a la célula a los residuos, destacando a modo de apunte el papel crítico en el envejecimiento y la pérdida del control del ciclo celular, que puede desembocar incluso en tumores y cáncer. También tendríamos por ejemplo los defectos de glicoxidación o los defectos de la síntesis del colesterol, es decir, pensemos en cualquier macromolécula asociada al ciclo de la vida y que no es adecuadamente procesada, cualquiera de ellas puede verse afectada con infinidad de consecuencias diferentes. Mientras que los afectados por problemas de intoxicación o déficits energéticos pueden beneficiarse en muchos casos de intervenciones dietéticas y nutricionales que mejoren su estado, restringiendo dietéticamente el sustrato que se acumula o sus precursores, limitándolo hasta donde sea posible si resulta vital o eliminándolo si no lo es, o al revés, administrando las sustancias deficitarias si el problema es debido a la carencia de un metabolito, sin embargo aquí, los síntomas suelen ser permanentes y progresivos, no guardan relación directa con el aporte de unas cantidades determinadas haciendo inútil este recurso. A nivel de las proteínas que ya no cumplen su función podemos encontrar tres vías de actuación generalmente: Primero: la sustitución enzimática. Segundo: la suplementación de grandes dosis de vitaminas y coenzimas que actuarían como cofactores produciendo una inducción del sistema enzimático. Tercero: los trasplantes de hígado o médula ósea como un intento más definitivo en algunos casos de ofrecer al organismo células con un código genético normal, capaces de sintetizar enzimas eficaces, aunque la actualidad todavía se sigue trabajando en que acciones como esta puedan ser eficaces en un futuro para conseguir “transportar” un código genético adecuado para el correcto funcionamiento, aunque hay múltiples vías que proponen esta idea actualmente en investigación y de las que hablaremos en próximos reportajes. Tras repasar y comprender mejor el amplio espectro de las enfermedades metabólicas, quizás resulte un poco más fácil entender ahora porque incluimos la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga crónica en este reportaje o la razón por la que algunos especialistas como el prestigioso y a veces polémico Dr. Fernando Galán Galán han teorizado sobre porque muchos pacientes diagnosticados con estas enfermedades tras un estudio exhaustivo se podría sospechar que padeciesen una enfermedad de origen mitocondrial u otra del espectro metabólico. Adentrémonos ahora para comprender el planteamiento y los problemas sociales y sanitarios que presentan unas enfermedades con sospechosas similitudes y que llevan muchas veces a aumentar el grado de confusión. Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica: El vértice de la confusión.
Comenzaremos con la fibromialgia, un padecimiento doloroso realmente frecuente, donde ya no se puede negar la realidad de este problema a nivel global, que afecta predominantemente a mujeres y que en muchas ocasiones limita las actividades cotidianas e impacta en las condiciones básicas asociadas con una calidad de vida mínima.
La fibromialgia es un proceso de etiología desconocida que se caracteriza por dolor musculo-esquelético extra-articular difuso y crónico, al que se suma principalmente sueño no reparador y una fatiga exagerada en muchos casos. El enfermo sufre esta fatiga desde que se levanta de la cama y tiene la sensación de no haber descansado, a pesar de conciliar el sueño. Esta fatiga suele acompañarse de una tumefacción difusa subjetiva y rigidez, dolores de cabeza o problemas de memoria, que suelen impedir la vida normal del afectado. El paciente además suele notar que este dolor generalizado empeora con el estrés, la inactividad o por todo lo contrario, el ejercicio intenso, los cambios climáticos, incluso a veces por el propio reposo nocturno. A día de hoy aún se desconocen diversos aspectos de la enfermedad, no obstante existe cierto consenso sobre que su diagnóstico temprano podría beneficiar a la población afectada a través de diversas estrategias útiles que alivien el dolor de estos enfermos con esquemas farmacológicos y no-farmacológicos. Pero en la actualidad, la realidad diagnóstica es muy distinta, normalmente supone un dispendio exagerado de tiempo, exploraciones complementarias solicitadas o negadas en mitad de auténticas batallas médico-paciente en algunos casos, visitas a diferentes especialistas y grandes dosis de paciencia tanto para el paciente como para el profesional sanitario. El propio paciente tiene que soportar habitualmente la peregrinación a diversos especialistas sin apreciar mejora ni solución a su malestar. En algunos casos, se denuncian casos incluso que superan un década para tan solo alcanzar un diagnóstico. Por desgracia, durante este periodo el paciente en muchas ocasiones debe escuchar explicaciones que pueden llegar a ser absurdas y que atribuyen sus problemas a distintas especialidades reumáticas o simplemente, psicológicas y psiquiátricas recibiendo “acusaciones” infundadas, incluso de padecimientos causados por los “nervios” o directamente hipocondría u otras “invenciones”, la lista resulta interminable.
Esta tremenda variedad de criterios y diagnósticos que acumula el paciente durante su peregrinación no hace sino aumentar la inseguridad del propio enfermo, junto a su ansiedad y toda una serie de problemas sociales, laborales y familiares, actores de este drama, que observan con estupefacción, en algunos casos, la disparidad entre los diagnósticos iniciales y las afirmaciones del paciente y que como consecuencia, muchas veces lleva también el empeoramiento de los síntomas.
¿Vamos observando las similitudes? Un diagnóstico no tan “nuevo” como se piensa En las primeras décadas de estudio y acotación de esta condición, el paciente, al no presentar aparentemente ninguna alteración en los tejidos ni en las células, hizo muy difícil aceptarla como una enfermedad. Pero con el avance de los recursos documentales y la comunicación en la comunidad médica, ante las evidencias permitió que ya fuse reconocida internacionalmente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 1992 - International Statistical Classification of Desease and Related Health Problem (ICD-10), entrando en vigor en enero de 1993, siendo clasificada con el código M 79.7 de la Clasificación Internacional de Enfermedades. Así que podría considerarse como una “vieja conocida” en teoría, pues hablamos de que ya han pasado más de 25 años. Por otro lado los criterios diagnósticos ya fueron establecidos dos años antes por el American College of Rheumathology: – Dolor difuso presente como mínimo durante 3 meses. – Palpación dolorosa en al menos 11 puntos “gatillo” de los 18 posibles Los pacientes con fibromialgia tienen puntos hipersensibles en el cuerpo, localizados en áreas como: cuello, hombros, espalda, caderas, brazos y piernas, estos puntos hipersensibles duelen al presionarlos. La palpación de los puntos en los cuales existe una disminución del umbral del dolor, se realiza con un dedo y aplicando una presión aproximada de unos 4 kg y se considerará positiva si se manifiesta dolor, no si manifiesta simplemente molestia. Para conseguir un diagnóstico positivo, además de los de los criterios ya citados, debe haber una exclusión de alteraciones analíticas y radiográficas, teniendo que ser normales la bioquímica general, el hemograma y la VSG.
Localización anatómica de los puntos dolorosos en la fibromialgia.CATCC
Diversos estudios internacionales proponen que la fibromialgia afectaría del 0.5 al 5.8% de la población mundial y que las mujeres son el grupo más afectado (relación hombre: mujer de 1:9) las edades de mayor impacto se encontrarían en el rango entre 25 y 50 años. Esto significa que hablamos de una cantidad de población que se contaría por “cientos de millones”, así que sorprende pese a la dificultad diagnostica no solo el hecho del tiempo que se tardara en reconocer, si no como se aborda actualmente en muchos lugares pese a las evidencias, ya que supone un gasto sanitario enorme y resulta más fácil anteponer la ausencia de pruebas analíticas y radiográficas básicas por parte de las indicaciones de la administración sanitaria como coartada perfecta. Por otro lado la fisiopatología de la fibromialgia es todavía misteriosa. Se ha relacionado los síntomas presentes con una desregulación del sistema nervioso, tanto periférico, central o autónomo y que promueve la amplificación de la transmisión del dolor y de su interpretación cortical, demostrándose esta afección por polimorfismos en genes serotoninérgicos como 5-HT2A y dopaminérgicos, así como, en los sistemas catecolaminérgicos (Recordemos una vez más el papel esencial de la serotonina y la dopamina en la función cerebral, el dolor o estado anímico, así como la totalidad de las catecolaminas, que son todo el grupo de neurotransmisores que incluye la adrenalina, la noradrenalina o la dopamina.) Además se propone una disfunción neuro-inmuno-endocrina a nivel del sistema de respuesta al estrés mediado por el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y una reducción en las concentraciones séricas de serotonina, cortisol, melatonina, y algunas citocinas (IL-6, IL-8), así como una disfunción del metabolismo muscular, alteraciones del estrés oxidativo relacionados con ROS (reactive oxigen species) y RNS (reactive nitrogen species) a nivel mitocondrial por una posible deficiencia de coenzima Q10… -¡Vaya! Quizás ahora vamos comprendiendo un poco mejor la extraña asociación propuesta al comienzo, sigamos… Junto a lo anterior también se ha identificado una cierta predisposición genética sobre genes relacionados con la serotonina y la sustancia P. De igual forma es posible que también se relacione con alteraciones en la producción de aminoácidos (valina, leucina, isoleucina y fenilalanina) y/o neurotransmisores (acetilcolina) que son necesarios para el tono, la fuerza y la recuperación muscular y claro, estas alteraciones favorecen la presencia de una fatiga muscular rápida y que se retrase la recuperación muscular al tiempo que puede concurrir con un incremento en la acidosis láctica muscular. -En estos momentos, supongo que ya está clara la relación ¿no? Puede que algunos de nuestros lectores se hayan perdido un poco, pero seguro que incluso a ellos verán cierta similitud con algo que hemos mencionado hace unos párrafos… -¡Exacto!, la metabolización de moléculas complejas, el transporte y la toxicidad, no resulta difícil imaginar cómo se podría entremezclar la fisiopatologías y los síntomas entre unos y otros llevando a la confusión diagnostica. Por otro lado, puede ocurrir que estemos confundidos y para apuntar a la fibromialgia como entidad propia debamos dirigirnos a varias investigaciones que han sugerido que por ejemplo estos cambios instigadores de la fatiga y el dolor sean el resultado de alteraciones en la microcirculación muscular que favorecen la hipoperfusión e isquemia regionalizada, siendo posible que las alteraciones en las concentraciones centrales y periféricas de los neurotransmisores antes citados, serotonina y acetilcolina, pudieran interferir en el proceso del sueño. Con esto último podríamos acercarnos a las hipótesis que sugieren que la enfermedad puede estar relacionada con cambios en el metabolismo músculo esquelético, posiblemente generados por la disminución de flujo sanguíneo, que podría causar fatiga crónica y debilidad. Siguiendo con las proposiciones asociadas con el sueño y las alteraciones en las concentraciones centrales y periféricas de los neurotransmisores, serotonina y acetilcolina, se ha informado en varios estudios de alteraciones polisomnográficas en los pacientes con fibromialgia, lo cual haría sospechar de una hiperalgesia inducida por privación del sueño REM, es decir hablaríamos de una excesiva sensibilidad al dolor por falta de sueño, pero a día de hoy todo esto estaría por verificar y desde luego no cubriría todo el espectro de pacientes, así que una vez más estaríamos hablando de diversas causas o enfermedades englobadas en un mismo nombre o algunos pacientes esconderían otro diagnóstico… regresando otra vez a los planteamientos de comienzo. Además es común que los pacientes con fibromialgia presenten otros síntomas y problemas que promuevan la presencia de sensibilización, tanto periférica y central como: inflamación pélvica crónica inespecífica, disfunción de la articulación temporomandibular, cistitis crónica, síndrome de vejiga irritable, síndrome de colon irritable, síndrome de fatiga crónica, lumbalgia crónica, cefalea crónica, trastornos neurológicos, trastornos en la motilidad gastrointestinal o un historial de afecciones inmunológicas, la lista es larga y podría perfectamente abarcar problemas comunes en origen y verse lastrados por un diagnostico incorrecto a causa de fallos funcionales o de otro origen todavía sin diagnostico adecuado, pero establecer el nexo seria complejo, aunque el patrón se repite y no es casual. Tratamiento y efectividad difusa En la fibromialgia el tratamiento constituye el aspecto más controvertido, puesto que la variedad caracteriza la enfermedad. Así que lo podemos interpretar (y no sería la primera vez que esta afirmación es visible en un texto) como un “cierto fracaso” terapéutico y la necesidad imperiosa de abordar el tratamiento desde varios enfoques para lograr alguna mejoría real, poniendo atención a las características individuales del paciente, algo en lo que una vez más, debería estar centrándose el futuro terapéutico y que muchas veces por las cuestiones ya mencionadas, alejadas completamente del plano médico, se deja de lado, pese a la importancia capital que ha adquirido. En los últimos años es cierto que se han aprobado algunos fármacos en el tratamiento de la fibromialgia: Los gabapentinoides han ofrecido resultados positivos reduciendo el dolor y mejorando el ciclo del sueño. La pregabalina, que interfiere en la transmisión central del dolor mediante la inhibición en la liberación de neurotransmisores excitadores, sustancia P y glutamato (Los mecanismos no están claros del todo, posiblemente la efectividad de pregabalina y amitriptilina resulte de la intervención en las vías del dolor relacionadas con canales de calcio de alto voltaje y con la familia K(v) de los canales de potasio) Los inhibidores de la recaptura de serotonina-noradrenalina: duloxetina y milnacipran (vías serotoninérgicas – noradrenérgicas) y Olanzapina para el incremento en el número de receptores benzodiacepínicos a nivel periférico. De todas maneras los resultados, en el mejor de los casos, ofrecen mejoras entre el 30% y el 50% en la reducción del dolor, pero múltiples estudios demuestran la mejora de los resultados añadiendo la práctica del ejercicio aeróbico y la terapia cognitiva-conductual.
Probablemente el ejercicio, concretamente el ejercicio aeróbico, aquél que incrementa la frecuencia cardiaca y el consumo de oxígeno, puede que resulte el aspecto terapéutico más importante para el tratamiento de la fibromialgia si realmente el diagnóstico resultase correcto, ya que no sólo mantiene en forma los músculos y pone a punto el sistema cardiovascular, sino que disminuye el dolor, favorece el sueño, mejora la sensación de fatiga y disminuye la ansiedad y la depresión.
Estos efectos se deben a que durante el ejercicio se liberan unas hormonas, denominadas endorfinas, que producen tales efectos. Correr, caminar, nadar, ir en bicicleta o bailar, son ejercicios aeróbicos que favorecen el control de la enfermedad. Se debería comenzar a realizar el ejercicio de una forma suave y progresivamente incrementar la intensidad y duración, hasta aproximadamente realizar de 20 a 40 minutos, como mínimo 3 días a la semana. Al principio, puede incluso incrementarse el dolor, pero progresivamente si no estamos hablando de un diagnóstico equivocado debería ir disminuyendo al menos hasta cierto grado razonable, si esto no ocurre en absoluto deberíamos sospechar de un error diagnóstico o de una segunda enfermedad o lesión enmascarada. Así que en resumen, estaríamos hablando de la necesidad de un enfoque que obliga a múltiples abordajes simultáneos, la sospecha de poder enfrentarnos desde un principio a más de una enfermedad o lesión secundaria encubierta.
Tratamiento de fibromialgia graduado e individualizado según las recomendaciones de la EULAR 2016. Si observamos el esquema podemos comprobar claramente el peligro de poder enmascarar otra patología en caso de un diagnóstico erróneo. Empendium
Se debe exigir una personalización e interés por parte del profesional que en algunos casos, donde el paciente no es escuchado con la atención y credibilidad adecuada, causa errores diagnósticos, sobre todo teniendo en cuenta que el tratamiento farmacológico todavía no es una opción definitiva y sabemos que los resultados serán escasos, denunciándose muchas veces una prescripción ciega de “prueba-error-vuelta a empezar” que va deteriorando el estado del afectado.
Modelo general del tratamiento cognitivo-conductual de la fibromialgia.
Depresión, consecuencia directa. La fibromialgia desde luego no es una enfermedad mental, pero aproximadamente un 30% de los enfermos con fibromialgia presentan de forma coexistente y muchas veces, secundaria a la enfermedad, ansiedad y /o depresión que precisan tratamiento y en la línea de tiempo podemos observar como muchas veces estas surgen tras el largo periodo de peregrinaje hasta el diagnostico. No olvidemos que más del 75% de los pacientes con ansiedad y depresión manifiestan dolor como un síntoma remarcable y no es casual pero se sigue sin actuar a tiempo aunque resulta claro que la depresión o la ansiedad pueden surgir como consecuencia de su estado de dolor constante y fatiga o de la frustración que sienten con su condición. Por último podríamos considerar que los mismos desequilibrios químicos en el cerebro que causan la fibromialgia podrían también contribuir a aumentar la depresión y o la ansiedad, por lo que no pueden ser empleados como excusa sino como una razón más para una actuación a tiempo. Síndrome de fatiga crónica: ¿Los síntomas van de la mano? Llegamos a la siguiente pieza que ejemplifica el problema: el Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) una enfermedad definida como benigna, compleja y crónica que se caracteriza por una fatiga intensa e incapacitante, los síntomas no disminuyen con el descanso y puede empeorar con la actividad física y mental. Esta fatiga no es explicable por ninguna otra razón, pudiéndose acompañar de dolores, incluyendo dolor de cabeza, febrícula, odinofagia (dolor al tragar), artralgias (dolor en las articulaciones), mareos, vértigos y adenopatías (trastorno o inflamación de los ganglios linfáticos). También es común poder encontrar problemas en la concentración y en la memoria expresándose en una reducción de la capacidad de atención, dificultades para encontrar las palabras o incapacidad para organizar la información. Al igual que en la fibromialgia podemos encontrar toda un larga lista de síntomas que pueden aparecer en un grado muy variado, desde una difusa sensación de malestar general con síntomas similares a los de una gripe, dolor en las articulaciones, sensación de pinchazos, calambres y molestias gástricas, alternancia entre diarrea y estreñimiento, flatulencia o náuseas Los problemas del sistema nervioso no quedan atrás, pudiéndose mostrar como un deficiente control de la temperatura corporal, mareos, hipersensibilidad a la luz y al sonido, pérdida del equilibrio, intolerancias múltiples a los olores, a la luz intensa, a los medicamentos, a ciertos alimentos y por supuesto, trastornos del estado de ánimo: ansiedad, depresión o irritabilidad. Al igual que la fibromialgia, todavía no se conocen las causas de la enfermedad, aunque las investigaciones actuales muestran que afecta al sistema nervioso y al sistema inmune, agravando la confusión. Actualmente tampoco existe para esta enfermedad pruebas diagnósticas de laboratorio. Así que los médicos diagnostican la enfermedad basándose en la historia clínica y tras descartar otras patologías que puedan cursar con síntomas similares.
Si no encontramos la causa… ¡Pues diagnóstico de SFC!
Como ya hemos mencionado muchas veces, el diagnóstico es importantísimo para poder poner en marcha cuanto antes un programa individualizado de tratamiento, pero aquí comienza el problema: para diagnosticar la enfermedad debemos acudir a los criterios diagnósticos que en este caso son bastante simples: - Estado de fatiga que dura más de seis meses consecutivos y no es consecuencia del ejercicio físico y tampoco se alivia con el reposo. - La sensación de malestar después del ejercicio dura más de 24 horas. - Descarte de enfermedades preexistentes o de sintomatología similar, en base a los resultados de los análisis, examen del estado físico y mental, y revisión de la historia clínica. - Coincidencia de cuatro o más síntomas, a parte de la fatiga, de manera persistente o con recaídas durante seis meses consecutivos. Y claro, cuando ya se ha presentado el diagnóstico tampoco se dispone de un tratamiento curativo para el Síndrome de Fatiga Crónica, así, el objetivo es por tanto el alivio de los síntomas y la adaptación del enfermo a su estado combinando 4 frentes: - Farmacológica - Psicológica - Rehabilitadora física - Educación social Por un lado, existe un consenso en que resulta fundamental que el paciente conozca bien la enfermedad y cómo reacciona su cuerpo ante el esfuerzo, para poder adaptarse a los límites que impone la enfermedad. Se insiste en que la actividad excesiva puede ser dañina y es necesario encontrar un equilibrio entre actividad y descanso, teniendo una vida ordenada y sin altibajos, donde los disgustos, las situaciones de mucho estrés, el exceso de actividad física y mental, etc., pueden empeorar significativamente los síntomas, manteniendo en lo posible una buena higiene del sueño. Por tanto, la terapia cognitivo – conductual y los ejercicios de memoria deben formar parte del tratamiento así como una dieta alimenticia sana y equilibrada… Bueno, todo esto está muy bien, el problema es que en muchas ocasiones el SFC y hasta la Fibromialgia ha resultado una especie de saco donde todo cabe cuando el facultativo no ha profundizado en las pruebas orientadas a descartar otras enfermedades, con lo que se ha agravado la situación y causado un sufrimiento, tratamientos y gastos innecesarios que en ocasiones la administración de fármacos y dietas contraproducentes con la verdadera enfermedad no diagnosticada ha provocado. Si reflexionamos un poco sobre las características de las enfermedades metabólicas y dentro de ellas las mitocondriales, observaremos que resulta una etiología y fisiopatología sospechosamente similar, pero claro, no paralela, ni coincidente en un 100% ni mucho menos, más bien estaríamos hablando de un conjunto de enfermedades amplísimo que encaja en unos u otros síntomas con esas dos enfermedades difusas según la idiosincrasia del paciente y que además estaría cursando por la naturaleza de los fallos genéticos con otras dolencias o síndromes secundarios, por ejemplo, un gran número de enfermos mitocondriales adultos tienen sensibilidad química múltiple SQM en un mayor o menor grado. Resulta un hecho demostrable que un gran número de pacientes con enfermedades mitocondriales en adultos y otras enfermedades metabólicas raras fueron previamente diagnosticados de fibromialgia o SFC, recibiendo tratamientos durante periodos más o menos prolongados que no resolvieron el problema hasta no continuar con las pruebas diagnósticas necesarias para concretar una enfermedad metabólica o de otro tipo más precisa. Algunos de los síntomas de la fibromialgia o el SFC mejoran con medicación, pero los analgésicos y anti-inflamatorios, muy eficaces en el dolor agudo, no funcionan tan bien en el dolor crónico / neuropático de la fibromialgia y el SFC, aunque existen fármacos que pueden ofrecer ventajas como los mencionados en el apartado anterior. Existen analgésicos más potentes, como los opiáceos, que pueden ser empleados en la fibromialgia y el SFC, u otros fármacos, como los anti-convulsionantes y los antidepresivos también pueden disminuir el dolor, pero los riesgos y efectos secundarios son múltiples y el fantasma de la adicción y la dependencia siempre están sobrevolando al paciente, sin ser tan poco una solución definitiva.
¿Pero qué ocurre si nos enfrentamos a un diagnóstico fallido?
Las mitocondrias y el sistema metabólico son muy sensibles a algunos de los fármacos anteriormente mencionados y la propia naturaleza de estas enfermedades se caracteriza por la incapacidad para poder acumular, procesar y expulsar las diferentes sustancias, así que podríamos estar empeorando la situación del paciente por ejemplo, aumentando el acúmulo tóxico o empeorando la función de los diversos sistemas, el proceso de respiración celular, etc. Si estamos intoxicando nuestro metabolismo con fármacos o una alimentación determinada que consideremos “sana”, de poco va a servir la rehabilitación física o la educación social, con frecuencia el resultado de un diagnostico erróneo es frustrante para los pacientes ante la falta de resultados y la continuidad de los síntomas dolorosos e incapacitantes, que además, para empeorarlo todo, se puede sumar también a esa misma falta de comprensión por parte de los familiares, amigos y otros actores sociales que dan por hecho que el tratamiento debe estar resolviendo el problema, puesto que muchas veces el dolor y otros síntomas no son perceptibles fácilmente para los que conviven con los enfermos y eso puede generar sentimientos de duda, sobre la realidad de la enfermedad del paciente. Éste, al sentirse incomprendido, tiende a aislarse y deprimirse, cursando a veces incluso fases de ira que pueden perjudicar, de una forma importante, el control del dolor u otros síntomas, así como el desistimiento en la voluntad del paciente para intentar encontrar otras opciones diagnósticas y terapéuticas que mejoren su estado mal resuelto y que agravarán aún más la situación ante la desidia o incapacidad de los especialistas que les atienden por las sobrecarga laboral o la ausencia de medios que les imposibilita indagar una vez más y comprender que el paciente está empeorando a causa de un diagnóstico que no es suficientemente correcto.
¡Atención! Tampoco significa necesariamente que un paciente con Fibromialgia o SFC tenga una enfermedad metabólica o mitocondrial.
Es muy frecuente por desgracia, que los pacientes diagnosticados de fibromialgia o SFC no encuentren alivio en el tratamiento farmacológico ni en otros frentes como el psicológico o la rehabilitación, a lo cual se suma la incomprensión y la falta de atención social, que les lleva muchas veces frente a la desesperación a intentar agarrarse a un clavo ardiendo. En este punto nos encontramos dos peligrosas vías resolutivas: La adopción de pseudociencias como la homeopatía o tratamientos “secretos” y “milagrosos” con falsos fármacos placebo o con sustancias sin control sanitario que aprovechan el sufrimiento y desconocimiento de los pacientes para obtener beneficio económico de la manera más miserable. Seamos honestos, esto ocurre bajo un paraguas legal que en muchos lugares del planeta resulta en exceso permisivo con estas prácticas delictivas, dado el beneficio paralelo que pueden obtener, como en el caso de la recaudación de impuestos procedentes de la venta de estos falsos productos “inocuos para la salud”, como ha sido el caso hasta ahora, permitiendo su distribución y promoción lo que lleva a la creencia del falso binomio: “si está permitido, es que funciona” Debe quedar muy claro que no existe ninguna evidencia, ni constancia documental verificada de la existencia de soluciones fuera del ámbito científico y médico.
¡Cuidado con todo lo que prometen con medicamentos milagrosos!
A día de hoy tan solo algunas prácticas de relajación y ejercicio como el Yoga o el Tai-chi han ofrecido algún resultado en el frente rehabilitador, pero siempre contando en realidad como un elemento más dentro de un ámbito integral en todos los frentes, ya que el ejercicio moderado se está mostrando cada vez más, como una opción terapéutica efectiva en ciertas dolencias que cursan con fatiga, dolor crónico o de origen metabólico. La segunda consiste en la presunción por parte del paciente de que necesariamente su diagnóstico de fibromialgia o SFC es necesariamente erróneo y está cursando realmente una enfermedad mitocondrial o metabólica. Este es otro error resultante de la desesperación, pues algunos enfermos ante la falta de soluciones comienzan a ver de manera anticipada en estas reflexiones, que inevitablemente su diagnóstico pueda ser erróneo y obligatoriamente padezcan una enfermedad de este ámbito, lo cual también resultaría matemáticamente imposible en todos los casos. Parte de este problema se ha visto agravado en los últimos años por culpa de Internet y la distribución incontrolada de numerosa información no verificada sumada a la tremenda complejidad de estas enfermedades, difícil de abarcar fuera del ámbito de la ciencia médica, que lleva a presentar opiniones simplificadas y a veces sesgadas, como en el caso de inducir la venta de “dietas, terapias y productos milagro con el objeto de generar confusión y desconfianza que acerque a posibles “clientes”. Por tanto la ausencia de los medios necesarios que propicien una asistencia médica diagnostica y de tratamiento apropiada, un apoyo psicológico y asistencial de los organismos involucrados y una desinformación médica arropada por el aura de las nuevas tecnologías de la información digitales inducen un cóctel explosivo en el ánimo deprimido y desesperado del paciente que a veces busca soluciones donde no están necesariamente. Un problema agravado y común, independientemente del origen. Tanto si hablamos de una enfermedad mitocondrial o metabólica mal diagnosticada, de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica o cualquier enfermedad que pudiéramos enmarcar dentro de este ámbito (por ejemplo el caso de disautonomía del que hablamos hace un tiempo) tanto si existe una convergencia a nivel diagnóstico como si no, ha quedado claro y existe sobrada información documental al respecto, que muchas veces la citada larga peregrinación a la que es sometido el paciente acaba en una migración diagnóstica entre ellas. El problema es que muchas veces el tiempo es relevante y juega en contra, produciendo daños irreparables en los pacientes, como consecuencia de no realizar un abordaje correcto y a tiempo, agravándose en casos extremos con el menosprecio a los síntomas reportados por el propio paciente, que no solo repercutirá en su calidad de vida y las expectativas de poder paliar la dolencia con éxito si no que a la larga repercute en un mayor gasto sanitario y social de incalculables proporciones, pues si sumamos la totalidad de los pacientes aquejados, las cifras son enormes en su conjunto, aunque enfermedad por enfermedad no resulten significativas con la excepción de la fibromialgia. Prestar atención a la idiosincrasia de los casos individuales resulta vital precisamente para la solución del conjunto y aunque la relación tiempo-coste puede resultar en principio estratosférica, el análisis de las características de estas enfermedades muestra que resulta vital para un tratamiento correcto y a tiempo que impida futuros costes humanos y económicos infinitamente superiores, pero está resultando muy difícil en algunos ámbitos de la gestión sanitaria hacer comprender algo evidente, guiados por el cortoplacismo político que restringe las actuaciones. Investigación un elemento clave La solución al problema por supuesto es el aporte de más medios para el tratamiento, atención del paciente y realización de las pruebas diagnósticas que permitan resolver con celeridad el rompecabezas que supone el diagnostico temprano y acertado así como el tratamiento efectivo, pero aún así quedaría por abordar una segunda parte igual de importante: La investigación, completamente esencial, pues quedan todavía muchas lagunas para alcanzar soluciones y dada la complejidad del problema los estudios individualizados de fármacos sobre tejidos y la aproximación a la intervención genética por ejemplo son urgentes, así como la realización de bases de datos y registros especializados de las diferentes enfermedades que provean de suficiente información como para poder realizar estudios y llegar a conclusiones efectivas desde un marco de información lo suficientemente amplio, ya que muchas veces la ausencia de esta, causada por el bajo número de casos en enfermedades raras dificulta el estudio y la adopción de toda clase de medidas. Por ejemplo, hace tan solo unos meses, en marzo de este mismo año, se conseguía por fin impulsar el Registro Español de Enfermedades Mitocondriales, una iniciativa particular de la Asociación Española de Pacientes Mitocondriales (AEPMI) con el apoyo de la Fundación Ana Carolina Diez Mahou y colaboración del Hospital de Sant Joan de Déu, Hospital 12 de Octubre, Hospital de Sant Pau con el objeto de disponer de un sistema propio que recoja toda la información en España, dado al gran número de enfermedades raras que existen y ya que los sistemas públicos por desgracia a día de hoy no pueden abarcar cada una de las patologías o grupos de patologías por motivos económicos u organizativos.
Este registro es parte del proyecto: Registros Nacionales de Enfermedades Neuromusculares NMD-ES (CIBERER), en el que participan 30 hospitales de toda España. El diseño se realizó con la herramienta REDCap, aplicación web segura que facilita la captura de datos para investigación. La introducción de datos se realizará en primer lugar por un “data entry” que se desplazará a los hospitales participantes y posteriormente por los propios hospitales.
El sistema parte de la colaboración con Mitocon (Asociación Italiana de Pacientes Mitocondriales) socios en el IMP (International Mito Patients) y que ya dispone de varios años de adelanto en el registro de pacientes, con la intención necesaria y añadida de poder disponer de un protocolo común y que pudiera ser extensible en el futuro para aumentar la capacidad del proceso de toda la información y que resulte también de utilidad a todos los investigadores interesados en acceder a ella. El nuevo registro de pacientes mitocondriales ofrecerá nuevas opciones para recopilar información que facilite el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales, junto a poner esta valiosa información a disposición de los principales investigadores con el objeto de encontrar nuevas terapias para controlar los síntomas y la mejora de la calidad de vida de aquellas personas que ya estén afectadas. En definitiva, todavía queda mucho trabajo por hacer y es importante que comprendamos su importancia y los tremendos beneficios que reportaría a la sociedad colaborar activamente en la solución de estos problemas e instar a las instituciones públicas para que aporten medios para investigar y ayudar a las personas que sufren estas enfermedades, muchas veces olvidadas o desconocidas y que padecen en algunos casos situaciones dramáticas que no podemos ignorar.
Enlaces de interés:
A continuación dejamos una serie de enlaces para seguir indagando, comenzando por algunas de las instituciones y organizaciones que han participado en el proyecto para el registro Español de Enfermedades Mitocondriales, así como las principales instituciones nacionales y europeas sobre enfermedades raras, incluyendo Orphanet, uno de los principales esfuerzos que proporciona información sobre medicamentos huérfanos y enfermedades raras y que contiene información útil tanto para profesionales de la salud como para pacientes.
Desde este enlace se puede acceder a la interesante página del mencionado Dr. Fernando Galán, en el se llega a lasformas de presentación de la Enfermedad Mitocondrial en jóvenes y adultos.
Respecto al planteamiento de soluciones frente a estos problemas sanitarios existe un interesante decálogo de intenciones en laFederación española de enfermedades metabólicas hereditarias También hemos planteado la importancia del desarrollo de los CSUR, aquí se encuentra información sobre la Asociación para el Desarrollo de Centros, Servicios y Unidades de Referencia en Errores Congénitos del Metabolismo en Pacientes Adultos (ADCSUR) Información médica, diagnóstico y aprendizaje: Podréis encontrar información relevante y accesible sobre enfermedades metabólicas en la página de la Unidad de Enfermedades Metabólicas que el Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) tiene habilitada a tales efectos. Aquí se puede descargar el protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales . Respecto a la mencionada variedad aquí se pude encontrar una lista completa de desordenes metabólicos heredados en Metabolic Support UK o la mencionada relación de las disfunciones mitocondriales con otras enfermedades más conocidas en The Foundation for Mitochondrial Medicine (FMM) Buenos ejemplos en Investigación: Hoy en día, el diagnóstico de la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónico se basan casi exclusivamente en la evaluación de los síntomas, pero existen algunas investigaciones en este campo, como es el estudio liderado por el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, que permitió identificar ocho moléculas y dos biomarcadores inmunológicos que podrían servir para mejorar el diagnóstico del SFC/EM. Aquí se puede encontrar también en este sentido otro reciente estudio sobre la asociación de células T y NK con el diagnóstico de la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica También el estudio de Dr. VanElzakker, de la universidad TUFTS de Massachussetts, publicado inicialmente en el año 2013 y que sugiere que el SFC podría provenir de una infección del nervio vagal central, no detectable por los métodos tradicionales, está cobrando fuerza, también Investigadores del Instituto RIKEN, la Universidad de Osaka y la Universidad Kansai de Japón han encontrado pruebas claras de neuroinflamación en los pacientes con SFC/EM. Por último en este apartado se puede ver un ejemplo sobre uno de los principales caminos en la investigación sobre enfermedades metabólicas, en el que colabora el Hospital Vall d´Hebron y El grupo de investigación Direccionamento y Liberación Farmacológica del CIBBIM-Nanomedicina junto a un consorcio internacional para luchar contra la enfermedad de Fabry, que se produce por el déficit de una enzima lisosomal. En el proyecto Smart4Fabry: En el año 2001 apareció un tratamiento enzimático sustitutivo a partir de técnicas de ingeniería genética, el equipo de la Dra. Ibane Abasolo intenta ahora conseguir la vehiculización del fármaco mediante liposomas, trabajando en la posibilidad de cruzar la barrera hematoencefálica, algo crucial en el tratamiento de las enfermedades lisosomales y que podría beneficiar a otras enfermedades raras con afectación neurológica. Para profundizar en el ADN: El ADN y nuestra genealogía: Fundamentos. Blog de geneología hispana Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano. SciELO Asociaciones e información de pacientes: Dado el problema sin solución que suponen estas enfermedades el número de asociaciones es realmente inmenso, resulta imposible enumerarlas todas aunque existen interesantes herramientas para ello, ya hemos mencionado anteriormente las base de datos de FEDER u ORPHANET al respecto, aunque también disponemos de otras interesantes como el mapa de asociaciones de somospacientes.com donde podemos encontrar asociaciones filtradas por enfermedad y localización geográfica, el listado de asociaciones la Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias o a través deSFC-SQM Madrid se pueden encontrar asociaciones tanto de Madrid, como de la Comunidad Valenciana / Levante / Murcia, aunque en nuestra comunidad, respecto a Fibromialgia y SFC destaca laAsociación Valenciana de afectados de Fibromialgia (AVAFI) y laFundación de la Comunidad Valenciana para el Estudio y Tratamiento del Dolor (Fundolor) Dolor, asistencia al paciente, blogs y experiencias: Por último dejamos unos enlaces a interesantes proyectos informativos sobre el tratamiento del dolor dirigido no solo a pacientes, si no a dar visibilidad a los testimonios de las personas que conviven con una enfermedad y ayudar a su empoderamiento.
@Sinedolore, @Enfermedades Crónicas, @Cienciayconciencia, @Kurere, Danzando en el teclado, Pandora tiene la llave, Domando al lobo, La chica más furiosa del mundo, El reto de ser mitoguerrera. Agradecimientos: Jorge Ruas, Helen Kamoun, Sebastián Annicotte, Miguel López A., J.Prera, A. Vilches, Julián González, Isma Parra, J.M. Lobón, Paula Del Barrio y especialmente aNerea González a quien precisamente me he dedicado a “molestar” con esto justo cuando se estaba dedicando a pelear con su mitoproblemita.
Autor: Inflexion Point Doctor
Temas relacionados: Enfermedades Raras, Divulgación científica, Biomedicina, Medicina, Pastillitas de Ciencia, Inflexion Point Doctor Reconocimientos y más información sobre la obra gráfica ADVERTENCIA: En este foro, no se admitirán por ninguna razón el lenguaje soez y las descalificaciones de ningún tipo. Se valorará ante todo la buena educación y el rigor sobre el tema a tratar, así que nos enorgullece reconocer que rechazaremos cualquier comentario fuera de lugar.
18 Comentarios
Noelia
19/7/2018 23:35:58
Muy buen artículo, enhorabuena. Gracias por vuestras aportaciones hacía enfermedades y características que la mayoría desconocemos.
Responder
J. Carlos
20/7/2018 09:16:50
Muy buen artículo.
Responder
17/8/2018 19:38:21
Gracias... es lo bueno y lo malo de la ciencia, con tiempo puede llegar a descubrirlo todo, lo importante es seguir incitando a que se investigue para llegar cuanto antes, muchos problemas son muy difíciles pero no existe otro camino.
Responder
21/7/2018 19:11:03
Una vez más GRACIAS!!!!
Responder
17/8/2018 19:17:40
Hola Maite, gracias por tu comentario! He tardado en responderte, lo siento pero las reformas, son las reformas y tenia que ponerte algo que realmente te respondiera:
Responder
Lucia
14/7/2019 07:14:05
Maite, leyendo el artículo llego a la conclusión de que si alimentamos y fortalecemos la mitocondria, esa seria la raiz de un final feliz. No crer ud? Preciso ayer estuve reunida con.personas de un laboratorio q está dando a conocer un producto que se encarga preciso de eso. « Fortalecer la mitocondria de cada celula»
Responder
14/7/2019 10:20:21
Hola Lucía, normalmente un fallo mitocondrial (que es un orgánulo dentro de una célula) está causado por un fallo genético. Existen múltiples consecuencias como acumular desechos en vez de expulsarlos y que vienen causados por alteraciones genéticas. La mitocondria técnicamente no se "alimenta" más bien "procesa" y "produce" energía y otras sustancias atendiendo a una lista que puede varíar según el fallo genético (que puede ser del ADN o mtADN) Las personas con dolencias procedentes de fallos mitocondriales pueden paliar ciertos defectos según su variante modificando ciertos parámetros de su alimentación, poco más, con un resultado limitado ya que no se ataja el origen del problema (un fallo genético inherente a todo el organismo). Quizás el término "alimentar y fortalecer la mitocondria" no sea apropiado en este caso, ya que es virtualmente imposible alimentar o "reforzar" una mitocondria -dicho así. Verás, es como si a un motor que tiene mal construido un pistón, le añades una gasolina de.más octanaje o un aditivo que limpia el cilindro... Eso no cambia el problema del pistón roto que no funciona bien y quema mal el combustible y ralla el cilindro. No soy amigo de las generalizaciones a ese nivel, porque dan una idea equivocada y que pueden inducir a la confusión. Existen muchas variantes de una enfermedad mitocondrial y en cada una se exige un tratamiento (de existir) complejo y variable .... De lo contrario sería lo mismo como decir que existe un tratamiento para el cáncer, como si el cáncer fuera una única enfermedad, que no lo es, si no una compleja amalgsma de enfermedades bien distintas con un variedad tremenda de tratamientos específicos...en cierta medida lo mismo ocurre con las enfermedades mitocondriales y otras enfermedades dentro del espectro... Son múltiples problemas que requieren diferentes soluciones específicas (de conocerse) tras un diagnóstico correcto. Todo ello me ha provocado cierta confusión en tu comentario, que no dudo con buena intención, pero me gustaría aprovechar para hacerte esta aclaración por si tienes dudas sobre la complejidad y el problema que supone abordar las diferentes variantes de las enfermedades asociadas a este rango concreto. Un fuerte abrazo Lucia 24/7/2018 18:34:05
Solo puedo quitarme el sombrero ante la versión extendida del reportaje! desde luego es toda una guía donde poder comprender la complejidad de las mitocondrias y como diversas enfermedades y síndromes tienen una estrecha relación con ellas. Una vez más agradecer vuestra implicación e interés por los que luchamos por cargar nuestras más valiosas baterías para seguir viviendo :)
Responder
17/8/2018 19:19:15
Muchísimas gracias... :-) pues nada seguiremos intentando hacer lo que sea posible por recargarlas. Palabra!
Responder
Eva
14/9/2018 13:38:42
Dado que ahora los pacientes podemos pedir una segunda opinión sobre diagnósticos y tratamientos,¿a dónde dirigirían ustedes a una paciente con FM, Crohn, sarcoidosis y muchas otras enfermedades desde A Coruña para pedir una segunda opinión ó completar los estudios necesarios para diagnosticar la FM con mayor exactitud? .
Responder
14/9/2018 14:06:58
Hola Eva, Obviamente nosotros no te podemos a dirigir a ningún lugar, no somos responsables sanitarios, ni consejeros médicos por Internet (cosa que por otro lado nos asusta mucho y personalmente no quiero que se me relacione ni por asomo con esa clase de webs ni negocios peligrosos que pululan por Internet) Yo solo te puedo informar y dar mi opinión personal. Verás, lo primero es que te informes muy bien sobre las leyes y normativa de tu comunidad para tener muy claros tus derechos y que puedes exigir, así como el procedimiento exacto a seguir. Para empezar lee el - Decreto que regule la segunda opinión médica, estará en el boletín oficial de tu comunidad.
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M Carmen
15/9/2018 13:43:28
Genial artículo. Una aportación inteligente y acertada a este complejo mundo de las enfermedades del SSC y otras. Gracias
Responder
16/9/2018 16:49:21
Gracias M. Carmen, espero seguir contribuyendo en lo que pueda, vuestro agradecimiento me da ganas para seguir haciendo lo que pueda desde mi humilde conocimiento del tema.
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No encuentro las palabras para expresar lo que senti al leer este B R U T A L articulo, tan complejo, tan cientifico y tan necesario para miles y miles que estan sufriendo sin encontrar ninguna solucion... .Solo quiero añadir mi propia experiencia...hay que empezar desintoxicar el cuerpo, sistema limfatico atascado, masajes, calor, cataplasmas de gengibre, aloe etc...,hacer estiramientos suaves a diario , incluso dos veces al dia, al despertar y antes de dormir..
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6/12/2019 12:03:10
Os agradezco de nuevo la inclusión de mi web, en vuestro magnífico artículo de esclareciemento y difusión de las ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. Espero y deseo que el Sistema Nacional de Salud extendido por toda España, a través de las diferentes Comunidades Autónomas, se conciencen de la necesidad que sus médicos conozcan la existencia de las ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN JÓVENES Y ADULTOS (dentro de las Enferrmedades Raras) y se dediquen a ayudar al diagnóstico complejo de estas enfermedades, en vez de poner obstáculos al proceso diagnóstico a veces largo y costoso. Teniendo que acudir los pacientes, en no pocas ocasiones, a la medicina privada buscando expertos en estas enfermedades. Y lo más difícil de entender, llegando a veces a lo ridículo e incomprensible, es que una vez diagnosticados a estos pacientes de ENFERMEDAD MITOCNDRIAL DEFINIDA, no se les reconozca el diagnóstico por la Seguridad Social de las distintas Comunidades Autónomas, si no son diagnosticados por médicos de la Sanidad Pública. A pesar de que es una enfermedad CRÓNICA Y DISCAPACITANTE.
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