Dos maravillosos ejemplos de porqué Investigar en Enfermedades Raras nos beneficia a todos: Mitocure y el Hospital Infantil de Filadelfia

​El 28 de febrero es un día muy especial, puede que no veas muchas reseñas en los medios de comunicación y no entiendas su importancia, pero hoy se reivindica una de las luchas más cruciales que afecta a toda la humanidad.

Para que lo puedas entender hoy traemos dos noticias muy diferentes pero que recogen los increíbles avances que se pueden conseguir para todos en medicina con el esfuerzo de unos pocos.
 
¿Por qué es tan crucial? La respuesta es muy evidente pero se nos suele olvidar: las enfermedades no conocen de fronteras, política o religión y nos pueden afectar a todos en cualquier momento, es una lucha de la humanidad para alcanzar su dignidad a través de la colaboración y la solidaridad.
 
Cuando una enfermedad afecta a unos pocos es cuando más debemos aferrarnos a esos valores que nos pueden hacer grandes como especie, apoyando las reivindicaciones y la investigación para la cura de estas, porque no solo ayudamos a personas, rompemos las barreras que separan a los pueblos a través de los problemas comunes y los resultados nos ofrecen la posibilidad de un futuro con menos sufrimiento para todos.

Mitocure: Creando neuronas por reprogramación directa
 
Comenzamos con el éxito reciente del programa Mitocure que se publicaba este mismo febrero con los sorprendentes resultados que habían conseguido los investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD-CSIC-Universidad Pablo de Olavide), el Centro de Investigación Biomédica en Red: Enfermedades Raras del Instituto de Salud Carlos III y el Departamento de Neurología de  la Clínica Carl Gustav Carus en Dresden.
 
Ya hemos hablado anteriormente del programa Mitocure cuyo equipo trabaja evaluando la efectividad de distintos tratamientos para enfermedades mitocondriales empleando también para ello células neuronales generadas por reprogramación directa.
 
Y es en este punto donde hoy ponemos de relieve los espectaculares logros conseguidos, gracias al esfuerzo de un equipo nacido gracias a unas pocas asociaciones y fundaciones que por su cuenta han peleado y conseguido poco a poco los fondos para llevar a cabo este trabajo sin apenas el interés público que merecía pese a la importancia de su trabajo.

Consecuencias y afectación multiorgánica del fallo mitocondrial. Neuropediatra.org
 
Enfermedades mitocondriales, cuando fallan las pilas de la energía humana
 
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos genéticos heterogéneos raros causados por el mal funcionamiento de las mitocondrias, unos orgánulos que tenemos dentro de nuestras células encargados de producir la energía que necesitamos para vivir, decimos que son "las centrales energéticas de la célula" por lo que si fallan pueden tener efectos devastadores en los afectados.
 
Estas mutaciones pueden ser en el ADN nuclear o mitocondrial (ADNmt) y como consecuencia de estos fallos las enfermedades se presentan con un amplio espectro de manifestaciones clínicas o síntomas.
 
Así pues la importancia de este proyecto radicaba en evaluar la efectividad de los distintos tratamientos (cribado farmacológico) en los fibroblastos procedentes de los pacientes con enfermedades mitocondriales y en células neuronales generadas por reprogramación directa.
 
Esto permitiría probar tratamientos rápidamente “in vitro” y analizar los resultados sin exponer al paciente y de una manera personalizada.
 
Para conseguir este objetivo y  estudiar los efectos de estos tratamientos sobre las alteraciones fisiopatológicas presentes en los fibroblastos y células neuronales hacía falta obtener dichas células neuronales que es lo que ahora han conseguido.
 
Concretamente se trabajaba con pacientes afectados de MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas irregulares), uno de los trastornos mitocondriales más comunes causados por mutaciones puntuales en el ADNmt, principalmente por la mutación m.8344A> G en el gen de ARNt Lys (UUR) del ADNmt (gen MT-TK), mutación que afecta a la traducción de proteínas codificadas por el mtDNA; y por lo tanto, el ensamblaje de los complejos de la cadena de transporte de electrones (ETC) se interrumpe, lo que conlleva una función respiratoria mitocondrial reducida .
 
Reprogramación directa por primera vez de los fibroblastos derivados de pacientes MERRF en neuronas inducidas
 
Por desgracia los mecanismos en el síndrome de MERRF sigue siendo poco conocidos debido a la falta de modelos para estudiar, especialmente en las células que suelen ser más afectadas como son las neuronas.
 
Estas neuronas “inducidas” y portadoras de la mutación particular que causa la enfermedad y específicas del propio paciente (iNs) se debían conseguir a través de sus fibroblastos dérmicos, unas células que se encuentran en la piel (en el tejido conectivo de la dermis)
 
Dichas neuronas generadas  (iN) por el equipo de investigadores y específicas del paciente y por tanto portadoras de la mutación causante de la enfermedad se podrían usar como un excelente modelo celular para estudiar los mecanismos subyacentes al síndrome MERRF.
 
…y lo han conseguido! ...pero… ¿Cuál era el problema?
 
Por primera vez en la historia han generado iNs, o sea, neuronas “inducidas” específicas del propio paciente a partir de fibroblastos dérmicos MERRF mediante reprogramación directa, así como una serie de caracterizaciones patofisiológicas que se pueden usar para probar el impacto de una mutación de ADNmt específica en las neuronas y la detección de fármacos que puedan corregir el problema.
 
Hasta ahora, el desarrollo de nuevos tratamientos potenciales para esta enfermedad se complicaba debido a la escasez de pacientes con enfermedades mitocondriales y la falta de modelos animales para estudiarla. 

Esquema del proceso de investigación donde se emplea la reprogramación directa de los fibroblastos derivados de pacientes MERRF en neuronas inducidas partiendo de una biopsia de piel para obtener los fibroblastos primarios. Sciencie Direct
 
Por ello se desarrollaron en los últimos años diferentes sistemas celulares para estudiar los efectos específicos del tejido de las mutaciones del ADNmt, que incluían híbridos citoplásmicos (cíbridos), líneas celulares linfoblastoides (LCL) y fibroblastos derivados de pacientes.
 
Pero todos estos modelos celulares tenían la desventaja de que no representaban bien a las principales células afectadas por el síndrome MERRF, como son las neuronas.
 
¿Por qué es tan importante y en qué nos afecta a todos?
 
Obtener una biopsia de cerebro para obtener células neuronales resulta muy  agresivo y muy poco eficiente, parecía más lógico conseguir modelos de células neuronales utilizando técnicas de reprogramación para dilucidar la fisiopatología celular de diferentes enfermedades mitocondriales.
 
Dicho en plata: conseguir células fáciles de obtener de una manera poco invasiva como sería el caso de los fibroblastos y “reprogramarlas” para que se transformaran en células neuronales que estudiar.
 
Hasta ahora se trabajaba partiendo  de células madre pluripotentes inducidas (hiPSCs) específicas de la enfermedad que han dado lugar a numerosos avances en los trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, este enfoque tiene varios problemas pues es una técnica compleja, costosa y que requiere mucho tiempo.
 
Además tenían otros problemas, se había informado que restablecen la edad celular, por lo que no podría ser el enfoque más adecuado para estudiar los trastornos neuronales relacionados con la edad, como sería el caso de las enfermedades mitocondriales.
 
Investigando diversas combinaciones desde el año 2010 se había conseguido diversos éxitos transformando los fibroblastos directamente en células neuronales sin transitar a través del estado pluripotente pero los procedimientos tenían una baja eficiencia de conversión (tasa porcentual para transformar unas células en las otras con éxito) aunque se mejoró en los siguientes años hasta el 100%.
 
Aún así, había más problemas, la conversión neural directa, se demostró más eficaz con células embrionarias o donantes jóvenes que con células donantes viejas lo cual suponía un problema adicional para tratar enfermedades de inicio tardío, y aunque se siguieron mejorando los procedimientos seguían los inconvenientes.
 
Así que el objetivo era lograr una conversión directa exitosa de fibroblastos derivados de pacientes MERRF en iNs y demostrar que estos INI conservan las alteraciones fisiopatológicas relacionadas con la enfermedad así como la relación de estas manifestaciones con la integridad de la red mitocondrial.
 
Los fibroblastos cultivados se derivaron simplemente de una biopsia de piel de dos pacientes masculinos (48 años, MERRF 1 y 41 años, MERRF 2) con edades avanzadas y dos sanos, permitiendo obtener de estas, por mutación directa células neuronales perfectamente diferenciadas y perfectas para la investigación, ya que contienen las mutaciones pero solucionando el problema de la eficacia con células embrionarias o jóvenes.
 
Tras lograr el objetivo inicial se estudió como se comportaban las células resultantes para comprobar el éxito del procedimiento y ya se han conseguido avances al observar que la gravedad patológica de MERRF iNs parece depender de la carga de heteroplasmia (es decir cuando hay presente en la misma célula distintos tipos de ADN mitocondrial)

¿Por qué es tan importante y en qué nos afecta a todos?
 
Al conseguir sus objetivos este grupo de investigadores apoyados principal y casi únicamente por afectados por enfermedades mitocondriales y algunas asociaciones que aportan su granito de arena como pueden, han conseguido dar un paso muy importante para el futuro de la investigación y el tratamiento de muchas enfermedades a través de las “terapias personalizadas” y el desarrollo de una método eficaz, sencillo y de bajo coste para generar células neuronales de un paciente a través de fibroblastos.
 
Las consecuencias del nuevo procedimiento para el cultivo de células específicas más allá de las células madre pluripotentes inducidas son incalculables y podrían beneficiarse multitud de investigaciones médicas en muchos otros campos y enfermedades tratando la fisiopatología a través de cultivos obtenidos con un método sencillo que permite estudiar la fisiopatología de una enfermedad de manera eficiente.
 
 
Hospital infantil de Filadelfia: Un medicamento ya existente podría ser empleado en la enfermedad mitocondrial.
 
La segunda historia con la que queremos ejemplificar el esfuerzo que se realiza para ayudar a los pacientes con enfermedades raras y siguiendo con las enfermedades mitocondriales, parte de un estudio publicado el 22 de enero de 2019 en Human Molecular Genetics que nos lleva hasta el Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) donde la doctora Marni J. Falk ha realizado hallazgos preclínicos que apuntan a que un medicamento llamado bitartrato de cisteamina, actualmente ya en uso para una enfermedad renal rara, podría beneficiar a los pacientes con algunos trastornos mitocondriales para las cuales no existen tratamientos eficaces.
 
Este hallazgo se ha producido dentro del programa “Frontier” de medicina mitocondrial  desarrollado en el CHOP y que es uno de los principales programas de investigación de vanguardia en relación a esta enfermedad y que forma parte de la División de Genética Humana de dicha institución.
 
Causas y fármacos
 
En las enfermedades mitocondriales gran parte del daño se debe al estrés oxidativo, en el cual, ciertas moléculas interrumpen el proceso de producción de energía dentro de la mitocondria. Los compuestos antioxidantes, al actuar para defenderse de estos radicales libres dañinos para el funcionamiento normal de la mitocondria, podrían ofrecer una protección contra las disfunciones mitocondriales.
 
Así que Falk y sus colegas han estado evaluando sistemáticamente una variedad de fármacos candidatos en busca de posibles tratamientos para la enfermedad mitocondrial, hasta que recientemente encontraron, un antioxidante llamado NAC (abreviatura de N-acetilcisteína)
 
El problema radicaba en que desarrollar un fármaco resulta un proceso muy largo y costoso donde hay que invertir enormes sumas de dinero, recursos y tiempo, lo cual suele ser un grave problema con las enfermedades raras, pues el componente económico es esencial para poner en funcionamiento la maquinaria institucional, farmacéutica y de investigación que acostumbra a no fijarse en las enfermedades con pocos pacientes.

Marni J. Falk, M.D., es directora ejecutiva del Programa de Fronteras de Medicina Mitocondrial en el Hospital Infantil de Filadelfia. Eurekaalert.org
 
Cribado farmacológico y la solución de la doctora Falk
 
Así que un camino lógico era buscar compuestos que ya estuviesen desarrollados y permitieran reducir los altos costes y tiempos asociados. Por ello pensaron en el bitartrato de cisteamina, considerando que actuaría en  de manera similar a la NAC (N-acetilcisteína)
 
La ventaja ere obvia, dicho medicamento actualmente ya estaba aprobado por la FDA (Agencia Federal Americana para el control de los medicamentos) para tratar un raro trastorno renal llamado cistinosis nefropática así que realizaron las investigaciones preclínicas pertinentes y lo consiguieron.
 
Hasta el momento se han encontrado evidencias de neuro protección en animales, si bien hay que trabajar con mucha precisión con las dosis pues también se han encontrado evidencias de toxicidad fuera de un estrecho margen terapéutico, pero han probado la hipótesis de que el bitartrato de cisteamina aumentaría la síntesis de glutatión, una potente enzima antioxidante que los humanos y los animales producen naturalmente para eliminar los radicales libres, pero observaron además para su sorpresa que tenía otros efectos beneficiosos fruto de mecanismos diferentes a los previstos.
 
Una vez más emplearon fibroblastos humanos de pacientes con enfermedad mitocondrial, comprobando que el bitartrato de cisteamina aumentaba la resistencia de las células y su capacidad para sobrevivir cuando se las sometió a factores químicos estresantes.
 
Ahora hay que continuar las investigaciones y tener una mejor comprensión de los niveles de defensa y estrés oxidativo de cada paciente con enfermedad mitocondrial, además de realizar  ensayos clínicos cuidadosamente diseñados para determinar los beneficios para la salud o los riesgos de las terapias candidatas que permitan un enfoque preciso de la medicina mitocondrial para seleccionar antioxidantes óptimos y dosis acertadas para cada paciente.
 
El problema de los medicamentos huérfanos
 
Uno de los principales problemas en la lucha contra las enfermedades raras son los medicamentos huérfanos: fármacos que no se desarrollan ampliamente por la industria farmacéutica por razones económicas ya que van destinados a un reducido grupo de pacientes afectados y que no supone por tanto un futuro beneficio que les permita amortizar la inversión.
 
Ante esa premisa la doctora Falk y su equipo optó por una estrategia de analizar sistemáticamente los compuestos preexistentes y buscar candidatos ya adoptados en la industria sanitaria que pudiesen ayudar a resolver costosas fases de producción y largos periodos de investigación que gracias al método empleado podrán acortarse.

FEDER
 
Por desgracia todavía existen muchas enfermedades (incluidas las mitocondriales) pendientes de encontrar laboratorios e instituciones que apoyen el desarrollo de fármacos adecuados y esto no se podrá conseguir sin nuestro apoyo.
 
La investigación de nuevos medicamentos y terapias es un proceso en principio largo y costoso, pero cuando los desarrollamos no solo obtienen beneficio los pacientes de dichas enfermedades sino toda la sociedad y comunidad científica, pues en el camino se encuentran respuestas inesperadas que nos ayudan a entender mejor la biología y las enfermedades en general, procedimientos menos costosos para la creación de todo tipo de fármacos, así como nuevas herramientas útiles por lo que además de mejorar como personas apoyando la investigación en estas enfermedades agregamos miles y miles de hojas al libro del conocimiento sobre la complejidad de la vida.

Autor: Inflexion Point Doctor (J.F.Alonso)

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