Enfermedades metabólicas, mitocondriales, fibromialgia o SFC: La sanidad entre la espada y la pared

Hace un tiempo iniciamos una serie de reportajes sobre el dolor crónico y los neuroestimuladores, encontramos un laberinto más complejo donde cuadrar las cifras y la ausencia de información apropiada podría estar empeorando una situación ya de por sí grave.

​A raíz de conocer el problema de Sergio Braulio González, un paciente con SDRC, indagamos en algunas condiciones en las que el dolor de difícil tratamiento y la fatiga crónica  estaban íntimamente relacionadas con el metabolismo y descubrimos muchos pacientes tanto diagnosticados como otros embarcados en una penosa travesía para intentar averiguar y paliar su dolencia.
 
La diatriba se encuentra en lo que podríamos englobar de una manera amplia como enfermedades metabólicas aunque incluimos la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) entre ellas ya que para algunos investigadores y profesionales sanitarios muchos pacientes que habían sido diagnosticados de estas condiciones, tras un estudio exhaustivo se ha averiguado que padecían de miopatía mitocondrial u otras enfermedades de origen metabólico.
 
¿No podría ser tal vez que estas enfermedades son un cajón de sastre cuando los médicos no encuentran causa orgánica para justificar la dolencia del paciente? O es que tal vez el origen de ellas está en un desorden metabólico o de otro tipo que aún no se conoce por falta de investigación? 

Atención:
Si tenéis ciertos conocimientos en medicina, biología o sencillamente estáis muy interesados en conocer mejor este problema, con información adicional y curiosidades sobre las enfermedades mencionadas, pinchando aquí se puede acceder a una versión extendida de este reportaje (equivalente a unas 45 hojas), donde podréis encontrar el texto redactado originalmente con muchos más contenidos.
 
El ahorro sanitario cortoplacista en estas enfermedades además de tener consecuencias gravísimas en la vida de estas personas, no representa en absoluto ningún ahorro real en un medio plazo, pues arruinar su calidad de vida, reduce sustancialmente su rendimiento laboral, les imposibilita realizar con eficacia trabajos y tareas donde serian perfectamente aptos y el problema no termina aquí, normalmente se torna familiar afectando gravemente también a la vida diaria de sus cuidadores y relaciones sociales.
 
Las consecuencias a largo plazo son muy claras, existiendo muchísimos estudios respecto al coste económico y social que son obviados.
 
Por otro lado la inversión en investigación es clave, esa misma que se ve cercenada a las primeras de cambio cada vez que se escucha la palabra crisis o se necesita encuadrar un balance económico.

La necesidad de medios para ofrecer la atención adecuada comienza mucho antes de la aparición de estas enfermedades, es conocida la necesidad por ejemplo del cribado neonatal por ejemplo, dado el componente genético pero en muchas Comunidades Autónomas ni siquiera se tiene en cuenta pese a los beneficios que aporta. Es un ejemplo claro de como se infravalora la necesidad de ciertas medidas sanitarias que podrían evitar muchos y graves problemas en el futuro por culpa de las medidas económicas a corto plazo. serpadres
 
Ahora vamos pues a revisar brevemente la naturaleza de estas enfermedades y el problema conjunto que se observa detrás

Fotografía microscópica de una mitocondria. Elsevier
 
El problema de la “energía”
 
En las enfermedades mitoncodriales en esencia hablamos de un defecto en la producción de energía dentro de las células del organismo. Todos los seres vivos de nuestro planeta necesitan energía para moverse, crecer, alimentarse o pensar, cualquier actividad que imaginemos requiere de dicha energía.
 
Pues bien, a nivel orgánico para dicha misión realmente poseemos “baterías” o mejor dicho, millones de mini baterías químicas, la energía que producen se realiza dentro de unos orgánulos contenidos dentro de las células, llamados mitocondrias.
 
En su interior se distribuyen muchas proteínas enzimáticas y de transporte, que forman los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria destinados a la producción de esa energía.
 
En la matriz de nuestras mitocondrias se halla el ADN mitocondrial (mADN o mtDNA):dicho ADN contiene información para 37 genes, todos ellos relacionados con la producción de energía, principal función mitocondrial, aunque también tienen también otras muchas funciones importantes, que a veces olvidamos en la ecuación, entre ellas: la señalización, diferenciación, muerte “programada” y control del crecimiento celular.

Genoma mitocondrial humano. La cadena pesada se representa en el exterior, indicando su origen de replicación (OH) y la ligera en el interior, indicando también su origen de replicación (OL). Los ARNt se representan por el código de letra del aminoácido correspondiente. Rebeca Martín J.
 
Energía igual a respiración celular
 
Para obtener esa energía en las mitocondrias se consume la glucosa y otras sustancias energéticas en un proceso de respiración celular que requiere oxígeno y con el cual  generamos la preciada energía.
 
En esencia respirar es capturar oxígeno de la atmósfera para que llegue a estos diminutos orgánulos que se encargarán de procesarlo para obtener energía, pero claro, la forma más eficiente de producir energía es producirla poco a poco y de forma constante, para que así se pueda aprovechar al máximo y no se pierda en forma de calor, para ello se almacena en un compuesto llamado ATP.

Estructura mitocondrial básica
 
Gracias a este compuesto se puede transportar y utilizar la energía generada dentro la mitocondria, a los distintos órganos y tejidos que la requieran sin tener que esperar al último momento…
 
El proceso ocurre transformando en el citado  ATP la energía que se va generando, a esto lo llamamos sistema de fosforilación oxidativa  (OXPHOS de sus siglas en ingles: oxidative phosphorylation) .
 
Las reacciones necesarias se realizan gracias a la acción conjunta de una serie de proteínas y otras sustancias transportadoras de electrones que están situadas en la membrana interna de la mitocondria y que constituyen el citado sistema OXPHOS.
 
¿Por qué fallan nuestras fábricas de energía?
 
La producción de energía se detiene o no funciona al ritmo adecuado cuando alguna de las proteínas que constituyen el sistema OXPHOS no se genera correctamente o cuando uno o varios de los componentes de la cadena no encajan o funciona adecuadamente…

Nature Reviews / Genetics
 
En el proceso se involucran más de 85 proteínas, esto se traduce en que el número y características de los fallos pueden ser muy elevados y resulta difícil distinguir el origen en algunos casos…
 
Todas y cada una de las funciones de nuestras células están determinadas o condicionadas genéticamente desde el comienzo de la vida y por tanto cuando se produce una mutación en un gen que codifica alguna de las proteínas de nuestro sistema de producción energética, estas proteínas comienzan a mostrar alteraciones en su concentración o estructura que pueden alterar su función, al igual que el “ensamblaje” de los distintos componentes de la cadena respiratoria, causando alteraciones que comprometen el correcto proceso en la síntesis de ATP.
 
Habitualmente los problemas se focalizarán en aquéllos órganos que necesiten más energía para realizar su función como podrían ser el cerebro y el sistema nervioso en general,  los músculos, el  hígado o el riñón aunque realmente, cualquier órgano o tejido puede verse implicado.
 
La herencia genética detrás de los problemas mitocondriales
 
Siguiendo las leyes de la herencia, estos defectos de la cadena respiratoria pueden heredarse por vía materna si está causado por mutaciones del mtDNA, lo que llamaríamos herencia materna o herencia mitocondrial, de forma autosómica recesiva o autosómica dominante si las mutaciones se producen en un gen nuclear (nDNA) .

Interrelación núcleo – mitocondria. Sociedad Española de Biología y Bioquímica molecular (SEBBM)
 
Si la enfermedad es causada por mutaciones del ADN nuclear asociadas al correcto funcionamiento de las mitocondrias, se hereda de genes recesivos del padre y la madre.
 
También se dan mutaciones esporádicas o ex novo, no son heredadas, y suelen ser las más letales en la infancia.
 
Por otro lado, muchas veces las enfermedades mitocondriales incluso pueden venir causadas por mutaciones en los óvulos maternos, estando la madre sana.
No existen mutaciones pero la enfermedad se cree que puede generarse por factores ambientales.
 
Esta cantidad de combinaciones viene dada porque la mayoría de las proteínas componentes de la mitocondria, incluidas aquellas necesarias para la expresión de su genoma, están codificadas en el DNA nuclear (nDNA), se sintetizan en el citoplasma y finalmente se importan y procesan en el interior del orgánulo.
 
Así que el genoma mitocondrial codifica solamente un pequeño número de polipéptidos pertenecientes al sistema OXPHOS y los ARNs necesarios para la síntesis de los mismos.
 
Esto hace que la biogénesis de las mitocondrias y en concreto del sistema OXPHOS, sea una materia realmente especial y particular a tratar dentro del universo celular ya que su formación depende de la contribución de los sistemas genéticos nuclear y mitocondrial a la vez.
 
Por suerte con el paso de los años se han logrado identificar numerosas mutaciones tanto en el nADN como en el mtDNA como causantes directos de muchos de los síndromes clínicos mitocondriales.
 
Actualmente las investigaciones están muy centradas en el ADN nuclear, ya que por su extensión el ADN mitocondrial está más estudiado y en los últimos años son más numerosas las mutaciones encontradas en el ADN nuclear patológicas que causan enfermedades mitocondriales. También se está estudiando el ARN en algunos casos de manera muy específica. 
 
Pero el problema está ahí y hay que recalcarlo: síntomas y signos clínicos idénticos pueden ser causados por mutaciones diferentes en los genes mitocondriales o nucleares y la misma mutación puede producir fenotipos completamente diferentes.
 
Así que nos encontramos como resultado, por un lado, enfermedades multisistémicas enmarcadas en síndromes claramente definidos, síndromes con afectación de un solo órgano o con enfermedades que se nombran por los diferentes órganos afectados...

Ejemplo de las características histológicas de las enfermedades mitocondriales. En los años 60, Engel y Cunningham describieron una modificación de la técnica del tricrómico de Gomori que permitía visualizar las mitocondrias en tejido congelado (Engel W & Cunningham GG, 1963). Con esta modificación se observó que algunas fibras musculares presentaban grandes acúmulos de organelas. Estas fibras fueron denominadas Fibras Rojo Rasgadas (FRR). Durante muchos años, la presencia de FRR ha sido un marcador inequívoco de una patología mitocondrial,pero este tipo de fibras también están presentes en patologías no mitocondriales como las distrofias musculares, polimiositis, dermatomiositis e incluso en biopsias de pacientes ancianos. La existencia de FRR es característica de ciertas patologías mitocondriales, y en particular en aquellas en las que una mutación en el ADNmt da lugar a una alteración en la síntesis de proteínas, tal y como ocurre en mutaciones en los ARNt. Por otra parte, hay enfermedades mitocondriales donde no se detectan estas fibras como ocurre en la atrofia óptica de Leber (LHON), relacionada con mutacionesen proteínas que forman parte del complejo I, y en los pacientes con síndrome de Leigh. Martín Jiménez, R.
 
Nacer con una enfermedad mitocondrial
 
Nacer con una alteración mitocondrial resulta un problema extremadamente grave, pensemos que las causas de muerte por enfermedades asociados al fallo mitocondrial duplican por ejemplo a las de cáncer infantil.
 
No obstante, pueden manifestarse a cualquier edad y en cualquier órgano o tejido que requiera energía, aún cuando los síntomas predominantes sean neuromusculares, el número de variantes resulta tremendo.
 
Conocer todas las posibles manifestaciones clínicas y diferenciar el origen es vital, pues alcanzarían a múltiples síntomas que podrían “engañar” al profesional más experimentado sin la formación o atención adecuada.
 
Entre las manifestaciones clínicas más habituales se encuentra una larga lista como la ceguera y la atrofia óptica, retinitis, encefalopatía y accidentes cerebro vasculares  hipotonía, dificultad respiratoria, cardiopatía, miopatía, acidosis láctica ataxia, ptosis,  sordera, disfunciones hepáticas, pancreáticas o nefropatía.
 
Dado el amplio abanico de síntomas debe sospecharse cuando un paciente presente una asociación inexplicable de dos o más síntomas y que se dé un curso clínico rápidamente progresivo afectando a tejidos y órganos aparentemente no relacionados.
 
Pero a veces, sobre todo cuando se presenta en edades ya más avanzadas, se tiende en algunos casos a no asociar a tiempo el conjunto de síntomas, , desatendiendo los problemas relatados por el paciente, llegando a prolongar de modo innecesario el diagnóstico correcto.

Los avances en los últimos dos años para sortear la barrera de la herencia que supone la maternidad en portadores de enfermedades genéticas y mitocondriales ha tenido importantes avances que abren la esperanza. El representante más claro se dio en abril del pasado año cuando nació el primer bebé mediante una técnica de reproducción asistida en la que se empleó material genético de tres personas, llamado transferencia pronuclear, aunque más conocido por su nombre popular: “Técnica del ADN de los tres padres”, ofreciendo la opción a las mujeres portadoras de cierto tipo de patologías hereditarias de concebir hijos sanos. Este óvulo, que contenía las mitocondrias sanas de la donante, fue fecundado por el esperma del hombre. El embrión resultante se emplazó finalmente en el útero de la madre dando como resultado un bebé con las características físicas de los padres, pero sano, al no influir las proteínas que codifica el mtDNA en las mismas.
 
El diagnóstico de las enfermedades del metabolismo energético mitocondrial es en sí muy complejo, aunque se debe esencialmente a dos factores:
 
La presentación clínica y las alteraciones bioquímicas detectadas por el análisis de metabolitos en fluidos biológicos.
 
Las pruebas bioquímicas no siempre son informativas y nos permiten revelar el problema ya que la obtención de resultados normales no descarta la presencia de una enfermedad metabólica, aquí es donde muchas veces surge el gran escoyo, barajándose muchas enfermedades metabólicas de difícil diagnóstico y en gran parte, punto esencial de este reportaje, pues en muchas situaciones se requieren otras pruebas, como pruebas dinámicas que pongan de manifiesto la alteración del metabolismo energético.
 
El problema principal es la falta de formación de los médicos respecto a la complejidad de este tipo de enfermedades, por lo que para que un médico pueda sospechar de que una persona pueda padecerla, tiene que conocerlas y saber qué pruebas pedir. En teoría, solo con la sospecha deberían derivar a los CSUR donde cuentan con la formación y los medios para estudiar al paciente, pero en la realidad esto no se hace.

Leigh: Encefalomielopatía necrosante subaguda; MILS: Síndrome de Leigh con herencia materna; Alpers: Poliodistrofia con crisis convulsivas recalcitrantes; MERRF: Encefalopatía mioclónica con RRF; MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vasculares cerebrales; Kearns-Sayre: Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pigmentaria y al menos 1 de: síndrome cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardíaco, con inicio antes de los 20 años; NARP: Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria; MNGIE: Neuropatía gastrointestinal mitocondrial con encefalopatía; CPEO: Oftalmoplejía externa progresiva, con o sin ptosis palpebral; Pearson: Anemia siderobástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática exocrina; LHON: Atrofia óptica hereditaria de Leber. Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica J. Eirís Puñal, C.Gómez Lado, M. Blanco Barca,M.l Castro-Gago
 
Y se interponen las cifras
 
En los últimos años la obsesión por recortar gastos ha prevalecido y puesto que las pruebas básicas desde un punto de vista legal y fuera de manos especialistas exonerarían de responsabilidad a ojos de un jurista que no comprendiera la compleja materia de la que hablamos, han permitido amparar muchas actuaciones de desamparo diagnóstico largamente denunciadas.
 
Seamos claros desde un principio: los tratamientos que se emplean en las enfermedades mitocondriales y la mayor parte de las enfermedades metabólicas a las que hacemos referencia en este reportaje tienen por objeto básicamente aliviar los síntomas y retardar la progresión de la enfermedad.
 
Dado su origen genético, solo existen tratamientos puntuales y específicos según el caso, a día de hoy la enorme disparidad de síntomas, órganos afectados y variantes genéticas obligan a tratamientos muy específicos, el estudio personalizado puede ser esencial y clave en el futuro para comprender mejor estas enfermedades y desarrollar soluciones más amplias a largo plazo (como ya explicamos por ejemplo al hablar del proyecto Mitocure)
 
Dicho esto y habiendo dejado más que claro que las enfermedades mitocondriales son graves, es muy importante tener en cuenta que el diagnóstico y tratamiento tempranos pueden mejorar la calidad de vida de algunos pacientes, pero eso implica gasto sanitario, tiempo y formación de unidades especializadas.

La Unidad de Errores Congénitos del Metabolismo de Vall d'Hebron es un buen ejemplo de la acreditación CSUR en enfermedades metabólicas congénitas en niños y adultos, atiende a pacientes con todo tipo de enfermedades metabólicas derivados desde cualquier lugar de España y forma parte del Programa de cribado neonatal ampliado para enfermedades del metabolismo intermedio de la Agencia de Salud Pública y el Departamento de Salud. Destaca en el campo de las enfermedades lisosomales en la transición del paciente pediátrico al adulto, donde es el centro con mayor número de pacientes adultos con enfermedades lisosomales de Cataluña. Coordina la Unidad la Dra. Mireia del Toro,el responsable de la sección de adultos es el Dr. Jordi Pérez López.. También forman parte de la Unidad diferentes especialistas, entre los cuales el Dr. José Antonio Arranz , las doctoras Susana Redecillas y Rosa Burgos y la Dra. María Clemente. Gencat.cat Hospital Vall d’Hebron
 
Ampliando el espectro: Enfermedades Metabólicas
 
Ampliando la visión que antes hemos descrito, sería un conjunto de enfermedades causadas por una mutación genética que tiene como consecuencia la producción de una proteína anómala, generalmente un enzima o un trasportador y la acumulación de sustratos no catabolizados en los distintos líquidos orgánicos, deficiencias en la  producción de otras sustancias, de la propia energía, depósitos intracelulares no deseados o la pérdida de función de algún receptor o transportador.
 
Al igual que en las mitocondriales propiamente dichas, las cuales serian parte específica de estas, las manifestaciones clínicas suelen aparecer en estadios muy tempranos de la vida y en casos extremos, si no se diagnostican a tiempo o ante la ausencia de un cribado neonatal preventivo pueden llegar a causar consecuencias gravísimas como pueden ser retraso mental, daño neurológico, desnutrición o muerte pero en dicho cribado, solo se descartan las más frecuentes  dependiendo de la Comunidad Autónoma y en algunas ni siquiera se realiza.
 
Igualmente, su incidencia individual es baja, pero son frecuentes si las consideramos en su conjunto por el gran número de ellas que hay descrito y que actualmente ya supera los 700 trastornos perfectamente definidos, puesto que aproximadamente uno de cada 1000 recién nacidos  vivos nace con una enfermedad metabólica y aproximadamente el 50 % de ellos desarrollaran la enfermedad en el periodo neonatal.
 
En resumen, el problema principal es la falta de formación de los médicos respecto a la complejidad de este tipo de enfermedades, por lo que para que un médico pueda sospechar de que una persona pueda padecerla, tiene que conocerlas y saber qué pruebas pedir. En teoría, solo con la sospecha deberían derivar a los CSUR  (Centros, Servicios y Unidades de Referencia del Sistema Nacional de Salud) donde cuentan con la formación y los medios para estudiar al paciente, pero en la realidad esto no se hace, y esto a pesar que el objeto de estos centros es mejorar la equidad en el acceso a los servicios de alto nivel de especialización, concentrando la experiencia para garantizar una atención sanitaria más segura y eficiente, especialmente en las patologías de baja prevalencia, como las mencionadas.
 
¿Cómo las clasificamos?
 
En un principio la clasificación más sencilla vendría dada teniendo en cuenta en cuenta los principios inmediatos, sistema enzimático o vía metabólica afectada.
Así diferenciaríamos errores en:
 
Las grasas: por ejemplo alteraciones de la beta-oxidación y del sistema de carnitina (importante molécula de la familia de las aminas, responsable del transporte de ácidos grasos al interior de las mitocondrias)
 
Los Hidratos de Carbonos: problemas por ejemplo en la glucogénesis o en la glucogenosis o sea, en todo el ciclo del glucógeno de su génesis pasando por todo su proceso metabólico), acidemias lácticas (acumulación excesiva de ácido láctico), galactosa o fructosa.
 
Las proteínas: Fenilcetonuria, (incapacidad de metabolizar el aminoácido tirosina a partir de fenilalanina en el hígado), tirosinemia (fallos a la hora de degradar la tirosina), hiperglicinemia no cetosica, momocistinuria, acidemia metil-malónica y propionica, acidemia isovalérica o aciduria glutárica tipo I. (acumulación de ácido glutárico, en este caso, es decir vemos numerosas acumulaciones tóxicas causadas por el trastorno en la degradación de proteínas)

Pérez de Agreda Galiano, S., Ortega Jiménez, A.
 
Ciclos concretos: aquí tendríamos las enfermedades mitocondriales de las que hemos hablado en la primera parte del reportaje, así como otros ciclos afectados como el de la urea, el metabolismo de las purinas (producto resultante de la degradación del ácido úrico), la biosíntesis del colesterol, ácidos biliares o las porfirias (alteraciones en la biosíntesis “hemo” donde forman parte proteínas vitales como la hemoglobina de la sangre)
 
Moléculas complejas: Mucopolisacaridosis (ausencia o  mal funcionamiento de enzimas necesarias para el procesamiento de cadenas largas de hidratos de carbono), leucodistrofia metacromática, (déficit de la enzima arilsulfatasa que conduce a la acumulación de glucoesfingolípidos en la sustancia blanca del cerebro) oligosacaridosis y mucolipidosis, enfermedad de Krabbe, Gaucher  o los defectos congénitos de la glicosilación por ejemplo, que describe muy bien este apartado y donde se añade en este caso, en un proceso bioquímico carbohidratos a una proteína.
 
En el transporte: Absorción incorrecta de carbohidratos, hemocromatosis (transporte y acúmulo incorrecto del hierro), lisinuria con intolerancia a las proteínas (una aminoaciduria hereditaria causada por una deficiencia del transporte de aminoácidos catiónicos localizada en intestino y riñón), fibrosis quística del páncreas o Síndrome de Fanconi (enfermedad renal que elimina cantidades excesivas de sustancias)
 
Errores concretos asociados a otros déficits: como alfa-1- antitripsina, un inhibidor de proteasa sérico (serpina) que protege a los tejidos de las proteasas, cuyo déficit aumenta el riesgo de sufrir una enfermedad de los pulmones y del hígado o Drepanocitosis, una forma anemia hemolítica crónica.
 
Tras clasificarlas es importante reseñar que en muchos casos, las personas que padecen enfermedades mitocondriales también suelen padecer otras enfermedades metabólicas dentro de la anterior clasificación, lo que complica el diagnóstico y hace que su calidad de vida sea mucho menor.
 
Ahora, tras repasar el amplio espectro de las enfermedades metabólicas, quizás resulte un poco más fácil entender porque incluimos la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga crónica en este reportaje o la razón por la que algunos especialistas como el prestigioso y a veces polémico Dr. Fernando Galán Galán han teorizado sobre porque muchos pacientes diagnosticados con estas enfermedades tras un estudio exhaustivo se podría sospechar que padeciesen una enfermedad de origen mitocondrial u otra del espectro  metabólico.

Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica: El vértice de la confusión.
 
La fibromialgia es un proceso de etiología desconocida que se caracteriza por dolor musculo-esquelético extra-articular difuso y crónico, al que se suma principalmente sueño no reparador y una fatiga exagerada en muchos casos.
 
El enfermo sufre esta fatiga desde que se levanta de la cama y tiene la sensación de no haber descansado, a pesar de conciliar el sueño. Suele acompañarse de una tumefacción difusa subjetiva y rigidez, dolores de cabeza o problemas de memoria, que suelen impedir la vida normal del afectado.
 
El paciente además puede notar que este dolor generalizado empeora con el estrés, la inactividad o por todo lo contrario, el ejercicio intenso, los cambios climáticos, incluso a veces por el propio el reposo nocturno.
 
A día de hoy aún se desconocen diversos aspectos de la enfermedad, no obstante existe cierto consenso sobre que su diagnóstico temprano podría beneficiar a la población afectada a través de diversas estrategias útiles que alivien el dolor de estos enfermos con esquemas farmacológicos y no-farmacológicos.
 
Pero en la actualidad, la realidad diagnóstica es muy distinta, normalmente supone un dispendio exagerado de tiempo, exploraciones complementarias solicitadas o negadas en mitad de auténticas batallas médico-paciente en algunos casos, visitas a diferentes especialistas y grandes dosis de paciencia tanto para el paciente como para el profesional sanitario.
 
El propio paciente tiene que soportar habitualmente la peregrinación a diversos especialistas sin apreciar mejora ni solución a su malestar. En algunos casos, se denuncian casos incluso que superan un década para tan solo alcanzar un diagnóstico.

​Por desgracia, durante este periodo en muchas ocasiones debe escuchar explicaciones que pueden llegar a ser absurdas y que atribuyen sus problemas a distintas especialidades reumáticas o simplemente, psicológicas y psiquiátricas recibiendo “acusaciones” infundadas, incluso de padecimientos  causados por los “nervios” o directamente hipocondría u otras “invenciones”, la lista resulta interminable.
 
Esta tremenda variedad de criterios y diagnósticos que acumula durante su peregrinación no hace sino aumentar la inseguridad del propio enfermo, junto a su ansiedad y toda una serie de problemas sociales, laborales y familiares, actores de este drama, que observan con estupefacción, en algunos casos, la disparidad entre los diagnósticos iniciales y las afirmaciones del paciente y que como consecuencia, muchas veces lleva también el empeoramiento de los síntomas.
 
¿Vamos observando las similitudes?
 
En las primeras décadas de estudio y acotación de esta condición, el paciente, al no presentar aparentemente ninguna alteración en los tejidos ni en las células, hizo muy difícil aceptarla como una enfermedad, pero ya fue reconocida internacionalmente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 1992 y los criterios diagnósticos establecidos dos años antes por el American College of Rheumathology:
 
– Dolor difuso presente como mínimo durante 3 meses.
– Palpación dolorosa en al menos 11 puntos “gatillo” de los 18 posibles
 
Los pacientes con fibromialgia tienen puntos hipersensibles en el cuerpo, localizados en áreas como: cuello, hombros, espalda, caderas, brazos y piernas, estos puntos hipersensibles duelen al presionarlos.
 
Para conseguir un diagnóstico positivo, además de los de los criterios ya citados, debe haber una exclusión de alteraciones analíticas y radiográficas, teniendo que ser normales la bioquímica general, el hemograma y la VSG.

Localización anatómica de los puntos dolorosos en la fibromialgia.CATCC
 
Diversos estudios internacionales proponen que la fibromialgia afectaría del 0.5 al 5.8% de la población mundial y que las mujeres son el grupo más afectado (relación hombre: mujer de 1:9) las edades de mayor impacto se encontrarían en el rango entre 25 y 50 años.
 
Por otro lado la fisiopatología de la fibromialgia es todavía misteriosa. Se ha relacionado los síntomas presentes con una desregulación del sistema nervioso, tanto periférico, central o autónomo y que promueve la amplificación de la transmisión del dolor y de su interpretación cortical, demostrándose esta afección por polimorfismos en genes serotoninérgicos como 5-HT2A y dopaminérgicos, así como, en los sistemas catecolaminérgicos (Recordemos una vez más el papel esencial de la serotonina y la dopamina en la función cerebral, el dolor o estado anímico, así como la totalidad de las catecolaminas,  que son todo el grupo de neurotransmisores que incluye la adrenalina, la noradrenalina o la dopamina.)
 
Además se propone una disfunción neuro-inmuno-endocrina a nivel del sistema de respuesta al estrés mediado por el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y una reducción en las concentraciones séricas de serotonina, cortisol, melatonina, y algunas citocinas (IL-6, IL-8), así como una disfunción del metabolismo muscular, alteraciones del estrés oxidativo relacionados con ROS (reactive oxigen species) y RNS (reactive nitrogen species) a nivel mitocondrial por una posible deficiencia de coenzima Q10…
 
-¡Vaya! Quizás ahora vamos comprendiendo un poco mejor la extraña asociación propuesta al comienzo, sigamos…
 
Junto a lo anterior también se ha identificado una cierta predisposición genética sobre genes relacionados con la serotonina y la sustancia P. De igual forma es posible que también se relacione con alteraciones en la producción de aminoácidos (valina, leucina, isoleucina y fenilalanina) y/o neurotransmisores (acetilcolina) que son necesarios para el tono, la fuerza y la recuperación muscular y claro, estas alteraciones favorecen la presencia de una fatiga muscular rápida y que se retrase la recuperación muscular al tiempo que puede concurrir con un incremento en la acidosis láctica muscular.
 
-En estos momentos, supongo que ya está clara la relación ¿no?
 
Puede que algunos de nuestros lectores se hayan perdido un poco, pero seguro que incluso a ellos verán cierta similitud con algo que hemos mencionado hace unos párrafos…
 
-¡Exacto!, la metabolización de moléculas complejas, el transporte y la toxicidad, no resulta difícil imaginar cómo se podría entremezclar la fisiopatologías y los síntomas entre unos y otros llevando a la confusión diagnostica.
 
Siguiendo con las  proposiciones asociadas con el sueño y las alteraciones en las concentraciones centrales y periféricas de los neurotransmisores, serotonina y acetilcolina, se ha informado en varios estudios de alteraciones polisomnográficas en los pacientes con fibromialgia, lo cual haría sospechar de una hiperalgesia inducida por privación del sueño REM, es decir hablaríamos de una excesiva sensibilidad al dolor por falta de sueño, pero a día de hoy todo esto estaría por verificar y desde luego no cubriría todo el espectro de pacientes, así que una vez más estaríamos hablando de diversas causas o enfermedades englobadas en un mismo nombre o algunos pacientes esconderían otro diagnóstico… regresando otra vez a los planteamientos de comienzo.
 
Tratamiento y efectividad difusa
 
En la fibromialgia el tratamiento constituye el aspecto más controvertido resultando necesario abordar el tratamiento desde varios enfoques para lograr alguna mejoría real, poniendo atención a las características individuales del paciente, algo en lo que una vez más, debería estar centrándose el futuro terapéutico y que muchas veces por las cuestiones ya mencionadas, alejadas completamente del plano médico, se deja de lado.
 
En los últimos años es cierto que se han aprobado algunos fármacos en el tratamiento de la fibromialgia:
 
Los gabapentinoides han ofrecido resultados positivos reduciendo el dolor y mejorando el ciclo del sueño, la pregabalina , los inhibidores de la recaptura de serotonina-noradrenalina: duloxetina y milnacipran (vías serotoninérgicas – noradrenérgicas) y Olanzapina para el incremento en el número de receptores benzodiacepínicos a nivel periférico.

Probablemente el ejercicio, concretamente el ejercicio aeróbico, aquél que incrementa la frecuencia cardiaca y el consumo de oxígeno, puede que resulte el aspecto terapéutico más importante para el tratamiento de la fibromialgia si realmente el diagnóstico resultase correcto, ya que no sólo mantiene en forma los músculos y pone a punto el sistema cardiovascular, sino que disminuye el dolor, favorece el sueño, mejora la sensación de fatiga y disminuye la ansiedad y la depresión.
 
Estos efectos se deben a que durante el ejercicio se liberan unas hormonas, denominadas endorfinas, que producen tales efectos. Correr, caminar, nadar, ir en bicicleta o bailar, son ejercicios aeróbicos que favorecen el control de la enfermedad. Se debería comenzar a realizar el ejercicio de una forma suave y progresivamente incrementar la intensidad y duración, hasta aproximadamente realizar de 20 a 40 minutos, como mínimo 3 días a la semana.
 
Al principio, puede incluso incrementarse el dolor, pero progresivamente si no estamos hablando de un diagnóstico equivocado debería ir disminuyendo al menos hasta cierto grado razonable, si esto no ocurre en absoluto deberíamos sospechar de un error diagnóstico o de una segunda enfermedad o lesión enmascarada.
 
De todas maneras los resultados, en el mejor de los casos, ofrecen mejoras entre el 30% y el 50% en la reducción del dolor, pero múltiples estudios demuestran la mejora de los resultados añadiendo la práctica del ejercicio aeróbico y la terapia cognitiva-conductual.
 
Así que en resumen, estaríamos hablando de la necesidad de un enfoque que obliga a múltiples abordajes simultáneos, donde muchas veces se denuncia una prescripción ciega de “prueba-error-vuelta a empezar” que va deteriorando el estado del afectado.

​Tratamiento de fibromialgia graduado e individualizado según las recomendaciones de la EULAR 2016. Si observamos el esquema podemos comprobar claramente el peligro de poder enmascarar otra patología en caso de un diagnóstico erróneo. Empendium

Modelo general del tratamiento cognitivo-conductual de la fibromialgia.
 
Depresión, consecuencia directa.
 
La fibromialgia desde luego no es una enfermedad mental, pero aproximadamente un 30% presentan de forma coexistente y muchas veces, secundaria a la enfermedad, ansiedad y /o depresión que precisan tratamiento y en la línea de tiempo podemos observar como muchas veces estas surgen tras el largo periodo de peregrinaje hasta el diagnostico.
 
Síndrome de fatiga crónica: ¿Los síntomas van de la mano?
 
Llegamos a la siguiente pieza que ejemplifica el problema: el Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) una enfermedad definida como benigna, compleja y crónica que se caracteriza por una fatiga intensa e incapacitante, los síntomas no disminuyen con el descanso y puede empeorar con la actividad física y mental.
 
Esta fatiga no es explicable por ninguna otra razón, pudiéndose acompañar de dolores, incluyendo dolor de cabeza, febrícula, odinofagia (dolor al tragar), artralgias  (dolor en las articulaciones), mareos, vértigos y adenopatías (trastorno o inflamación de los ganglios linfáticos).
 
También es común poder encontrar problemas en la concentración y en la memoria expresándose en una reducción de la capacidad de atención, dificultades para encontrar las palabras o incapacidad para organizar la información.
 
Al igual que en la fibromialgia podemos encontrar toda un larga lista de síntomas que pueden aparecer en un grado muy variado, desde un difusa sensación de malestar general con síntomas similares a los de una gripe, dolor en las articulaciones, sensación de pinchazos, calambres y molestias gástricas, alternancia entre diarrea y estreñimiento, flatulencia o náuseas
 
Los problemas del sistema nervioso no quedan atrás, pudiéndose mostrar como un deficiente control de la temperatura corporal, mareos, hipersensibilidad a la luz y al sonido, pérdida del equilibrio, intolerancias múltiples a los olores, a la luz intensa, a los medicamentos, a ciertos alimentos y por supuesto, trastornos del estado de ánimo: ansiedad, depresión o irritabilidad.
 
Actualmente tampoco existe para esta enfermedad pruebas diagnósticas de laboratorio. Así que los médicos diagnostican la enfermedad basándose en la historia clínica y tras descartar otras patologías que puedan cursar con síntomas similares.

Si no encontramos la causa… ¡Pues diagnóstico de SFC!
 
Como ya hemos mencionado muchas veces, el diagnóstico es importantísimo para poder poner en marcha cuanto antes un programa individualizado de tratamiento, pero aquí comienza el problema: para diagnosticar la enfermedad debemos acudir a los criterios diagnósticos que en este caso son bastante simples.
 
Y claro, cuando ya se ha presentado el diagnóstico tampoco se dispone de un tratamiento curativo para el SFC, así que el objetivo es por tanto el alivio de los síntomas y la adaptación del enfermo a su estado combinando 4 frentes:
 
- Farmacológica
- Psicológica
- Rehabilitadora física 
- Educación  social
 
Por un lado, existe un consenso en que resulta fundamental que el paciente conozca bien la enfermedad y cómo reacciona su cuerpo ante el esfuerzo, para poder adaptarse a los límites que impone la enfermedad.
 
Se insiste en que la actividad excesiva puede ser dañina y es necesario encontrar un equilibrio entre actividad y descanso, teniendo una vida ordenada y sin altibajos, donde  los disgustos, las situaciones de mucho estrés, el exceso de actividad física y mental, etc., pueden empeorar significativamente los síntomas, manteniendo en lo posible una buena higiene del sueño.
 
Por tanto, la terapia cognitivo – conductual y los ejercicios de memoria deben formar parte del tratamiento así como una dieta alimenticia sana y equilibrada…
 
Bueno, todo esto está muy bien, el problema es que en muchas ocasiones el SFC y hasta la Fibromialgia ha resultado una especie de saco donde todo cabe cuando el facultativo no ha profundizado en las pruebas orientadas a descartar otras enfermedades, con lo que se ha agravado la situación y causado un sufrimiento, tratamientos y gastos innecesarios que en ocasiones la administración de fármacos y dietas contraproducentes con la verdadera enfermedad no diagnosticada ha provocado.

​Si reflexionamos un poco sobre las características de las enfermedades metabólicas y dentro de ellas las mitocondriales, observaremos que resulta una etiología y fisiopatología sospechosamente similar, pero claro, no paralela, ni coincidente en un 100%  ni mucho menos, más bien estaríamos hablando de un conjunto de enfermedades amplísimo que encaja en unos u otros síntomas con esas dos enfermedades difusas según la idiosincrasia del paciente y que además estaría cursando por la naturaleza de los fallos genéticos con otras dolencias o síndromes secundarios, por ejemplo, un gran número de enfermos mitocondriales adultos tienen sensibilidad química múltiple (SQM) en  mayor o menor grado.
 
Resulta un hecho demostrable que un gran número de pacientes con enfermedades mitocondriales en adultos y otras enfermedades metabólicas raras fueron previamente diagnosticados de fibromialgia o SFC, recibiendo tratamientos durante periodos más o menos prolongados que no resolvieron el problema hasta no continuar con las pruebas diagnósticas necesarias para concretar una enfermedad metabólica o de otro tipo más precisa.

¡Atención! Tampoco significa necesariamente que un paciente con Fibromialgia o SFC tenga una enfermedad metabólica o mitocondrial.
 
Es muy frecuente por desgracia, que los pacientes diagnosticados de fibromialgia o SFC no encuentren alivio en el tratamiento farmacológico ni en otros frentes como el psicológico o la rehabilitación, a lo cual se suma la incomprensión y la falta de atención social, que les lleva muchas veces frente a la desesperación a intentar agarrarse a un clavo ardiendo.
 
En este punto nos encontramos dos peligrosas vías resolutivas:
 
La adopción de pseudociencias como la homeopatía o tratamientos “secretos” y “milagrosos” con falsos fármacos placebo o con sustancias sin control sanitario que aprovechan el sufrimiento y desconocimiento de los pacientes para obtener beneficio económico de la manera más miserable.
 
La segunda consiste en la presunción por parte del paciente de que necesariamente su diagnóstico de fibromialgia o SFC es necesariamente erróneo y está cursando realmente una enfermedad mitocondrial o metabólica.
 
Este es otro error resultante de la desesperación, pues algunos enfermos ante la falta de soluciones comienzan a ver de manera anticipada en estas reflexiones, que inevitablemente su diagnóstico pueda ser erróneo y obligatoriamente padezcan una enfermedad de este ámbito, lo cual también resultaría matemáticamente imposible en todos los casos.

Parte de este problema se ha visto agravado en los últimos años por culpa de Internet y la distribución incontrolada de numerosa información no verificada sumada a la tremenda complejidad de estas enfermedades, difícil de abarcar fuera de ámbito de la ciencia médica, que lleva a presentar opiniones simplificadas y a veces sesgadas, como en el caso de inducir la venta de “dietas, terapias y productos milagro con el objeto de generar confusión y desconfianza que acerque a posibles “clientes”.
 
Investigación un elemento clave
 
La solución aún así, pasa por abordar una segunda parte igual de importante:
 
La investigación, completamente esencial, pues quedan todavía muchas lagunas para alcanzar soluciones y dada la complejidad del problema los estudios individualizados de fármacos sobre tejidos y la aproximación a la intervención genética por ejemplo son urgentes, así como la realización de bases de datos y registros especializados, como el Registro Español de Enfermedades Mitocondriales, una iniciativa particular de la Asociación Española de Pacientes Mitocondriales (AEPMI) con el apoyo de la Fundación Ana Carolina Diez Mahou. y colaboración del  Hospital de Sant Joan de Déu, Hospital 12 de Octubre, Hospital de Sant Pau con el objeto de disponer de un sistema propio que recoja toda la información en España, dado al gran número de enfermedades raras que existen y ya que los sistemas públicos por desgracia a día de hoy no pueden abarcar cada una de las patologías o grupos de patologías por motivos económicos u organizativos.

​Este registro es parte del proyecto: Registros Nacionales de Enfermedades Neuromusculares NMD-ES (CIBERER), en el que participan 30 hospitales de toda España. El diseño se realizó con la herramienta  REDCap, aplicación web segura que facilita la captura de datos para investigación. La introducción de datos se realizará en primer  lugar por un “data entry” que se desplazará a los hospitales participantes  y posteriormente por los propios hospitales.
 
En definitiva, todavía queda mucho trabajo por hacer y es importante que comprendamos su importancia y los tremendos beneficios que reportaría a la sociedad colaborar activamente en la solución de estos problemas e instar a las instituciones públicas para que aporten medios para investigar y ayudar a las personas que sufren estas enfermedades, muchas veces olvidadas y que no podemos ignorar.

​Desde este enlace se puede acceder a la interesante página del mencionado Dr. Fernando Galán, en el se llega a lasformas de presentación de la Enfermedad Mitocondrial en jóvenes y adultos.
 
Respecto al planteamiento de soluciones frente a estos problemas sanitarios existe un interesante decálogo de intenciones en laFederación española de enfermedades metabólicas hereditarias
 
También hemos planteado la importancia del desarrollo de los CSUR, aquí se encuentra información sobre la Asociación para el Desarrollo de Centros, Servicios y Unidades de Referencia en Errores Congénitos del Metabolismo en Pacientes Adultos  (ADCSUR)
 
Información médica, diagnóstico y aprendizaje:
 
Podréis encontrar información relevante y accesible sobre enfermedades metabólicas en la página de la Unidad de Enfermedades Metabólicas  que el Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) tiene habilitada a tales efectos.
 
Aquí se puede descargar el protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales .
 
Respecto a la mencionada variedad aquí se pude encontrar una lista completa de desordenes metabólicos heredados en Metabolic Support UK o la mencionada relación de las disfunciones mitocondriales con otras enfermedades más conocidas en The Foundation for Mitochondrial Medicine (FMM)
 
Buenos ejemplos en Investigación:
 
Hoy en día, el diagnóstico de la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónico se basan casi exclusivamente en la evaluación de los síntomas, pero existen algunas investigaciones en este campo, como es el estudio liderado por el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, que permitió identificar ocho moléculas y dos biomarcadores inmunológicos que podrían servir para mejorar el diagnóstico del SFC/EM.
 
Aquí se puede encontrar también en este sentido otro reciente estudio sobre la asociación de células T y NK con el diagnóstico de la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica
 
También el estudio de Dr. VanElzakker, de la universidad TUFTS de Massachussetts, publicado inicialmente en el año 2013 y que sugiere que el SFC podría provenir de una infección del nervio vagal central, no detectable por los métodos tradicionales, está cobrando fuerza, también Investigadores del Instituto RIKEN, la Universidad de Osaka y la Universidad Kansai de Japón han encontrado pruebas claras de neuroinflamación en los pacientes con SFC/EM.
 
Por último en este apartado se puede ver un ejemplo sobre uno de los principales caminos en la investigación sobre  enfermedades metabólicas, en el que colabora el Hospital Vall d´Hebron y El grupo de investigación Direccionamento y Liberación Farmacológica del CIBBIM-Nanomedicina junto a un consorcio internacional para luchar contra la enfermedad de Fabry, que se produce por el déficit de una enzima lisosomal.
 
En el proyecto Smart4Fabry: En el año 2001 apareció un tratamiento enzimático sustitutivo a partir de técnicas de ingeniería genética, el equipo de la Dra. Ibane Abasolo intenta ahora conseguir la vehiculización del fármaco mediante liposomas, trabajando en la posibilidad de cruzar la barrera hematoencefálica, algo crucial en el tratamiento de las enfermedades lisosomales y que podría beneficiar a otras enfermedades raras con afectación neurológica.
 
Para profundizar en el ADN:
 
El ADN y nuestra genealogía: Fundamentos. Blog de geneología hispana
 
Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano. SciELO
 
Asociaciones e información de pacientes:
 
Dado el problema sin solución que suponen estas enfermedades el número de asociaciones es realmente inmenso, resulta imposible enumerarlas todas aunque existen interesantes herramientas para ello, ya hemos mencionado anteriormente las base de datos de FEDER u ORPHANET al respecto, aunque también disponemos de otras interesantes como el mapa de asociaciones de somospacientes.com donde podemos encontrar asociaciones filtradas por enfermedad y localización geográfica, el listado de asociaciones la Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias o a través deSFC-SQM Madrid se pueden encontrar asociaciones tanto de Madrid, como de la Comunidad Valenciana / Levante / Murcia, aunque en nuestra comunidad, respecto a Fibromialgia y SFC destaca  laAsociación Valenciana de afectados de Fibromialgia (AVAFI) y laFundación de la Comunidad Valenciana para el Estudio y Tratamiento del Dolor (Fundolor)
 
 Dolor, asistencia al paciente, blogs y experiencias:
 
Por último dejamos unos enlaces a interesantes proyectos informativos sobre el tratamiento del dolor dirigido no solo a pacientes, si no a dar visibilidad a los testimonios de las personas que conviven con una enfermedad y ayudar a su empoderamiento.

@Sinedolore, @Enfermedades Crónicas, @Cienciayconciencia, @Kurere, Danzando en el teclado, Pandora tiene la llave, Domando al lobo, La chica más furiosa del mundo, El reto de ser mitoguerrera.
 
Agradecimientos: Jorge Ruas, Helen Kamoun, Sebastián Annicotte, Miguel López A., J.Prera, A. Vilches, Julián González, Isma Parra, J.M. Lobón,  Paula Del Barrio y especialmente aNerea González a quien precisamente me he dedicado a “molestar” con esto justo cuando se estaba dedicando a pelear con su mitoproblemita.

Autor: Inflexion Point Doctor

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